基于高熔點(diǎn)難溶性藥物制備固體分散體及藥動學(xué)研究.pdf

1、目的:
　　改善高熔點(diǎn)難溶性藥物的溶解性是藥劑學(xué)的一個(gè)難點(diǎn)。由于高熔點(diǎn)難溶性化合物具有更高的晶格能，導(dǎo)致藥物生物利用度較低。固體分散體是解決難溶性藥物溶解性的常用方法，熱熔擠出和噴霧干燥是制備固體分散體的常用技術(shù)。本文以BCSⅡ類藥物他達(dá)拉非（Tadalafil，熔點(diǎn)302℃，水中溶解度3.2μg/ml）作為模型藥物，利用熱熔擠出和噴霧干燥技術(shù)，采用四種固體分散體技術(shù)，制備四種固體分散體。主要目的是對比四種方法制備的固體分散體的理

2、化性質(zhì)、體外溶出、體內(nèi)生物利用度和穩(wěn)定性，評價(jià)四種方法的優(yōu)缺點(diǎn)，選出針對高熔點(diǎn)難溶性藥物固體分散體的最優(yōu)方法。
　　方法:
　　(1)他達(dá)拉非與小分子載體甘露醇經(jīng)熱熔擠出（170℃，100rpm），制備他達(dá)拉非/甘露醇固體分散體;(2)他達(dá)拉非與高分子水溶性載體Solulplus共同溶于丙酮-水(9∶1)溶液中，經(jīng)噴霧干燥(85℃)制備他達(dá)拉非/Soluplus噴霧干燥固體分散體;(3)他達(dá)拉非溶于丙酮-水(9∶1)溶液中，

3、經(jīng)噴霧干燥得到無定型藥物(amorhous drug)，再與Soluplus混合經(jīng)熱熔擠出(160℃，100rpm)，制備無定型他達(dá)拉非/Soluplus熱熔擠出固體分散體。(4)他達(dá)拉非與Soluplus溶于丙酮-水(9∶1)溶液中，經(jīng)噴霧干燥(85℃)得到無定型態(tài)固體分散體后再經(jīng)熱熔擠出（160℃，100rpm）得到他達(dá)拉非/Soluplus噴霧干燥后熱熔擠出固體分散體。
　　四種固體分散體都包括10％，20％，30％和40％

4、四種載藥量，對四種固體分散體的含量測定、理化性質(zhì)、表觀溶解度、體外溶出度和SD大鼠與Beagle犬體內(nèi)生物利用度進(jìn)行考察，使用XRPD、DSC、SEM、AFM對四種固體分散體進(jìn)行理化性質(zhì)和微觀表面的表征。
　　結(jié)果:
　　他達(dá)拉非與甘露醇經(jīng)過熱熔擠出后，他達(dá)拉非粒徑d(0.9)從42μm下降到10μm左右，降低了粒徑從而提高了溶出速率。甘露醇對他達(dá)拉非沒有增加溶解度的作用。SD大鼠相對生物利用度為170.1％，在加速穩(wěn)定性實(shí)

5、驗(yàn)中，粉末不吸濕，溶出釋放度保持穩(wěn)定，XRPD顯示藥物在1個(gè)月，保持微晶形態(tài)，藥物穩(wěn)定性好。
　　他達(dá)拉非與Soluplus經(jīng)噴霧干燥后，藥物保持無定形態(tài)，增加了顆粒表面積和表觀溶解度，提高了溶出速率，藥物體內(nèi)外釋放速度最快，5分鐘溶解度達(dá)到25μg/mL，30分鐘表觀溶解度為28μg/mL，為原料藥的8倍。SD大鼠體內(nèi)藥動學(xué)研究，Tmax為1小時(shí)，比其他制劑縮短50％，SD大鼠相對生物利用度為167.5％。粉末由于表面積大，吸濕

6、性強(qiáng)，在加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，粉末出現(xiàn)聚集，抑制了藥物的釋放，但XRPD顯示藥物在1個(gè)月并未出現(xiàn)重結(jié)晶現(xiàn)象。
　　無定型他達(dá)拉非與Soluplus熱熔擠出的制劑，XRPD顯示他達(dá)拉非出現(xiàn)部分結(jié)晶，溶出速率和表觀溶解度比噴霧制劑要低。SD大鼠相對生物利用度為151.2％，在上述三種制劑中相對最低。提示這種技術(shù)在制備固體分散體時(shí)，雖然能夠利用熱熔擠出技術(shù)制備固體分散體，但由于擠出和高溫，導(dǎo)致藥物出現(xiàn)部分結(jié)晶，影響體內(nèi)外的釋放，在加速穩(wěn)定性

7、實(shí)驗(yàn)中，粉末粉末吸濕，抑制了藥物的釋放，但XRPD顯示藥物在1個(gè)月并未出現(xiàn)重結(jié)晶現(xiàn)象。
　　藥物與Soluplus先經(jīng)噴霧再熱熔擠出制備的固體分散體，外觀上明顯與其他制劑不同，呈現(xiàn)透明狀態(tài)，提示藥物以分子狀態(tài)高度分散在載體中形成單相固體溶液，XRD表征了10％和20％載藥量時(shí)，藥物狀態(tài)為無定形。該固體分散體在SD大鼠中相對生物利用度為361.3％，為最優(yōu)處方。制成片劑后，Beagle犬相對生物利用度為市售制劑的169.5％。在加速

8、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，粉末吸濕，抑制了藥物的釋放，但XRPD顯示藥物在1個(gè)月并未出現(xiàn)重結(jié)晶現(xiàn)象。
　　結(jié)論:
　　他達(dá)拉非/甘露醇熱熔擠出固體分散體10％～40％載藥量(F1～F4)均為他達(dá)拉非固體微晶混懸分散體，他達(dá)拉非/Soluplus噴霧干燥固體分散體10％～40％載藥量(F5～F8)均為他達(dá)拉非無定型玻璃分散體，無定型他達(dá)拉非/Soluplus熱熔擠出固體分散體10％～40％載藥量(F9～F12)為他達(dá)拉非部分微晶玻璃分散體

9、，他達(dá)拉非/Soluplus噴霧干燥后熱熔擠出固體分散體10％～20％載藥量（F13和F14）為他達(dá)拉非無定型玻璃分散體，30％～40％載藥量（F15和F16）他達(dá)拉非部分微晶玻璃分散體。藥動學(xué)研究中，以他達(dá)拉非原料藥作為參比，4種固體分散體均可提高生物利用度。甘露醇熱熔擠出技術(shù)工藝簡單，制劑穩(wěn)定性高。基于他達(dá)拉非與水溶性載體通過噴霧干燥得到的固體分散體體現(xiàn)出血藥濃度達(dá)峰時(shí)間快，血藥濃度達(dá)峰高的特點(diǎn)，噴霧干燥法特別適合將高熔點(diǎn)難溶性化合

10、物制備成速釋制劑。無定型他達(dá)拉非/Soluplus熱熔擠出固體分散體通過降低粒徑和增加表觀溶解度提高了生物利用度。而他達(dá)拉非/Soluplus噴霧干燥后熱熔擠出固體分散體提高生物利用度的在程度最大，在提高高熔點(diǎn)難溶性藥物生物利用度具有一定的技術(shù)優(yōu)勢。
　　綜上，本研究通過四種技術(shù)制備高熔點(diǎn)難溶性藥物模型藥物他達(dá)拉非的固體分散體，進(jìn)行了理化性質(zhì)的表征和體外釋放和體內(nèi)藥動評價(jià)。本研究提出的藥物與載體噴霧干燥后熱熔擠出的工藝，為高熔點(diǎn)難