2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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文檔簡(jiǎn)介

1、目的
  LM49是一種新型結(jié)構(gòu)的溴酚化合物。課題組前期已完成了其化學(xué)全合成以及初步的體內(nèi)外活性研究,研究發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)H2O2損傷的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞具有顯著保護(hù)作用,而且,該化合物對(duì)大鼠動(dòng)脈粥樣硬化也表現(xiàn)出一定的預(yù)防和治療作用。但其水溶性差,口服生物利用度低,極大地制約了對(duì)其進(jìn)一步的開發(fā)研究。固體分散技術(shù)是提高難溶性藥物溶解度和生物利用度的有效手段之一,得到了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。因此,本文進(jìn)行了LM49固體分散體的研制,對(duì)其處

2、方進(jìn)行優(yōu)化,篩選出最佳的處方及制備工藝,以期提高LM49的溶解度和口服生物利用度,并且對(duì)大鼠灌胃LM49固體分散體后,LM49在大鼠體內(nèi)的吸收、分布及排泄等藥動(dòng)學(xué)特征進(jìn)行了考察,并與LM49原料藥進(jìn)行比較,以期為后續(xù)的研究奠定基礎(chǔ)。
  方法與結(jié)果
  本實(shí)驗(yàn)以聚乙二醇(PEG6000和PEG4000)、泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)為載體,分別采用熔融法和溶劑法制備了LM49固體分散體,以紫外分光光度法測(cè)定

3、LM49固體分散體在水中的溶解度及溶出度,以HPLC法測(cè)定LM49固體分散體中的載藥量,采用差示掃描量熱(DSC)、粉末X-射線衍射(XRD)和紅外光譜(FTIR)對(duì)其物理特性進(jìn)行表征,結(jié)果表明,采用溶劑法以藥物與載體PVPK30質(zhì)量比為1:9時(shí)制備的固體分散體,20min內(nèi)其在水中的累積釋放率達(dá)到了95%以上,約為L(zhǎng)M49原料藥的10倍,DSC和XRD研究表明,固體分散體中LM49的結(jié)晶峰消失,LM49以分子或無(wú)定型狀態(tài)分散在載體中,

4、FTIR分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),藥物與載體之間發(fā)生了氫鍵作用。
  本實(shí)驗(yàn)建立了HPLC法測(cè)定大鼠灌胃LM49固體分散體或LM49原料藥后,大鼠血漿、組織、糞便及尿液中的LM49的含量。結(jié)果表明,大鼠分別單劑量灌胃100mg/kg、50mg/kg和25mg/kg的LM49固體分散體或LM49原料藥后,LM49在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為:AUC0→t:(27.85±2.14、17.14±2.54、6.87±1.12mg·h/L)和(12.

5、57±1.51、7.94±0.56、7.39±0.80mg·h/L);Cmax:(14.71±0.79、7.82±1.48、2.15±0.19μg/mL)和(2.52±0.31、1.57±0.23、1.22±0.18μg/mL);t1/2:(6.50±2.74h、4.50±4.27h、5.17±2.79h)和(6.50±4.17h、4.86±2.35h、5.92±3.69h)。LM49固體分散體對(duì)LM49原料藥的相對(duì)生物利用度分別為22

6、1.6%、216.9%、93.0%。灌胃LM49固體分散體后,LM49的達(dá)峰時(shí)間Tmax提前約0.5h,清除率CL略有下降。
  大鼠單劑量灌胃LM49固體分散體50mg/kg后,LM49廣泛分布于各組織中,并于給藥后0.75h達(dá)到最高,之后逐漸降低。在肺與胃中的濃度最高,其次為肝、心、腎、腸等組織,腦、肌肉、脂肪組織中的分布較少。大鼠灌胃LM49原料藥后,LM49在各組織中的濃度均較灌胃LM49固體分散體低,主要集中分布于胃腸道

7、中,其次為肝與腎組織,脾、腦、肌肉、脂肪組織中未檢測(cè)到原型藥物,這可能是由于LM49原料藥溶解度低,口服吸收差,生物利用度低,藥物進(jìn)入這些血流較貧乏的組織的量較少,利用紫外檢測(cè)手段難以測(cè)到。
  大鼠單劑量灌胃LM49固體分散體50mg/kg后,72h內(nèi)由糞便中以原型形式排泄的藥物的累積排泄率為20.47±11.39%,其中的65.02%是在灌胃給藥后的0~12h時(shí)間段內(nèi)排泄的;72h內(nèi)由尿中以原型藥物形式排泄的藥物的累積排泄率為

8、2.18±1.09%;大鼠灌胃LM49固體分散體或LM49原料藥后,對(duì)從糞便和尿中藥物的累積排泄率進(jìn)行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn),大鼠灌胃LM49原料藥后,糞便中的累積排泄率約是LM49固體分散體的2倍,主要集中在0~12h內(nèi)排泄,呈現(xiàn)出顯著性差異;LM49原型藥與LM49固體分散體在尿中藥物的排泄率之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)。
  結(jié)論
  采用溶劑法,按LM49與載體PVPK30質(zhì)量比為1:9制備的固體分散體,其在水中的溶解度

9、與溶出度均顯著提高,大鼠灌胃給予不同劑量的LM49固體分散體或LM49原料藥后,LM49固體分散體對(duì)LM49原料藥的相對(duì)生物利用度分別為221.6%、216.9%、93.0%,除低劑量組外,其口服生物利用度顯著提高。
  建立了快速、方便、準(zhǔn)確、專屬的測(cè)定生物樣品中LM49含量的HPLC-UV方法。
  大鼠灌胃LM49固體分散體后,LM49廣泛分布于各組織中,在肺與胃中分布最多,此外,LM49也可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織中。

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