兩種藥物制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、研究背景:
　　 藥品用于防病治病，其質(zhì)量優(yōu)劣關(guān)系到用藥患者的生活質(zhì)量乃至生命安危。因此嚴(yán)格把好產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)是制藥部門的責(zé)任和義務(wù)。作為藥品質(zhì)量控制依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于嚴(yán)把藥品質(zhì)量關(guān)起著致關(guān)重要的作用。在藥物的研發(fā)過程中需對所研藥物質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)、全面的研究，制訂出科學(xué)、合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并在后期試驗(yàn)生產(chǎn)過程中不斷地修訂和完善，以控制藥物的質(zhì)量，保證其在有效期內(nèi)安全有效[1]。
　　 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要由檢測項(xiàng)目、分析方法和限度

2、三方面內(nèi)容組成。在全面、有針對性的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，藥物的安全性和有效性，以及生產(chǎn)、流通、使用各個(gè)環(huán)節(jié)的影響應(yīng)被充分的考慮，從而保證能夠確定出控制產(chǎn)品質(zhì)量的項(xiàng)目和限度，從而制訂出合理、可行的、并能反映產(chǎn)品特征的和質(zhì)量變化情況的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有效地控制產(chǎn)品批內(nèi)批間質(zhì)量的一致性及驗(yàn)證藥物生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的過程中，可參照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》的常規(guī)要求確定，也可參考其他國家的藥典規(guī)定。以試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)初步確定分析方法，以“準(zhǔn)

3、確、靈敏、簡便、快速”為確定方法的原則，對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所用的分析方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，而且還要保證制定的分析方法有一定的適用性和重現(xiàn)性，同時(shí)還應(yīng)考慮原料藥和其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中既要設(shè)置通用性項(xiàng)目，又要設(shè)置針對產(chǎn)品自身特點(diǎn)的項(xiàng)目，從而保證當(dāng)產(chǎn)品質(zhì)量在生產(chǎn)儲存運(yùn)輸過程中發(fā)生變化時(shí)，所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能靈敏地反映此藥物質(zhì)量的變化情況[1]。為了建立更加完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，以科學(xué)的方法確保產(chǎn)品質(zhì)量可控，本課題將結(jié)合實(shí)際工作，展開針對硫辛酸

4、緩釋片和思立平膠囊這兩種新藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究與制定工作。
　　 周圍神經(jīng)病變(DPN)是糖尿病病人最常見的慢性并發(fā)癥之一[2]，據(jù)我國的統(tǒng)計(jì)資料顯示，糖尿病病人的DPN患病率達(dá)25％-60％。目前認(rèn)為糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制中，一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)是高血糖使組織細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激水平過度升高，導(dǎo)致一系列細(xì)胞功能失調(diào)，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元的損傷[3]。硫辛酸是一種具有生物活性的天然產(chǎn)物，被譽(yù)為“萬能抗氧劑”[4]。它能夠清除自由

5、基，再生抗氧化物質(zhì)、減弱氧化應(yīng)激、加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，修復(fù)神經(jīng)缺陷，使神經(jīng)肽Y、神經(jīng)生長因子及P物質(zhì)恢復(fù)正常，從而有效地緩解或消除了糖尿病的多發(fā)性神經(jīng)病癥狀[5,6]。綜上所述，硫辛酸在糖尿病及其慢性并發(fā)癥的治療方面顯示出了其獨(dú)特的優(yōu)越性，必定成為糖尿病藥物治療的關(guān)注熱點(diǎn)！但是硫辛酸的半衰期僅約0.5h，國外已有硫辛酸緩釋片的制劑[7]，但國內(nèi)制劑種類中除注射劑、膠囊、軟膠囊、普通片劑，但未見其緩釋制劑研制和報(bào)批相關(guān)文獻(xiàn)與資料。由于現(xiàn)今S

6、FDA批準(zhǔn)市場化生產(chǎn)的硫辛酸劑型不能有效維持穩(wěn)定的血藥濃度，因此迫切需要去研究開發(fā)合適的口服劑型，以發(fā)揮其最大的療效。
　　 由于糖尿病周圍神經(jīng)病為慢性疾病，病程較長，適宜使用緩釋制劑。緩釋片制備工藝日漸成熟，采用獨(dú)特的緩釋技術(shù)制備硫辛酸緩釋片，使主藥在體內(nèi)緩慢釋放，血藥濃度平穩(wěn)，半衰期延長，從而能夠維持有效血藥濃度時(shí)長，減少了用藥的次數(shù)，使血藥濃度比較平穩(wěn)，避免硫辛酸在體內(nèi)迅速釋放而引起的血糖水平降得過低等引起副作用;同時(shí)機(jī)體

7、內(nèi)的氧自由基以及氧化應(yīng)激狀態(tài)是長久持續(xù)的，維持一種穩(wěn)定而有效的血藥濃度有利于達(dá)到治療效果。由此可見，研制開發(fā)硫辛酸緩控釋制劑制定出合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有重要科學(xué)意義。
　　 失眠癥是指睡眠的始發(fā)和維持發(fā)生障礙，致使睡眠質(zhì)量不能滿足個(gè)體生理需要而明顯影響患者白天活動的一種睡眠障礙綜合征，以經(jīng)常不能獲得正常睡眠為特征的1類病證[8]。其主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)間、深度的不足以及不能消除疲勞、恢復(fù)體力與精力，輕者入睡困難，重至徹夜不眠。失眠癥是臨

8、床常見病，其發(fā)病率約占人群20％～30％。失眠癥常伴發(fā)抑郁，焦慮癥狀，也是引起抑郁癥，焦慮癥的高危因素[8]。它雖不屬于危重疾病，但常妨礙人們?nèi)粘５墓ぷ?、生活、學(xué)習(xí)和健康。目前，國內(nèi)外治療失眠的方法和藥物很多，但仍未找到一種快捷、高效、無副作用的特效藥物。鎮(zhèn)靜催眠的西藥雖療效肯定，但長期服用其毒副作用大，且易形成對該類藥物的依賴和耐藥性，易引起醫(yī)源性疾病。因此，繼續(xù)尋求安全、有效的治療失眠癥的藥物和方法，有重要的臨床意義。中醫(yī)藥通過調(diào)整

9、人體臟腑氣血的功能，常能明顯改善睡眠狀況，且不引起藥物依賴，更不會引起醫(yī)源性疾患，因而受到患者的歡迎。因此，研制中藥治療失眠癥是非常必要的。
　　 思立平膠囊是我院在中醫(yī)辨癥基礎(chǔ)上，對傳統(tǒng)的幾味中藥進(jìn)行遘選，用較先進(jìn)的方法由海藻、靈芝、酸棗仁提取物經(jīng)科學(xué)配伍制成膠囊劑，在臨床上用于失眠的中藥口服制劑。海藻消痰利水、軟堅(jiān)散結(jié)，靈芝補(bǔ)氣安神，止咳平喘，扶正固本;酸棗仁養(yǎng)心補(bǔ)肝，寧心安神，斂汗，生津，諸藥合用，共同發(fā)揮作用，具有改善睡

10、眠、提高睡眠質(zhì)量。
　　 目的:
　　 1.論文中第一部分是硫辛酸緩釋片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容。本實(shí)驗(yàn)依據(jù)化學(xué)藥物口服緩釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，從提高其療效及安全度，降低血濃峰谷現(xiàn)象，方便病人服藥考慮，研究制訂硫辛酸緩釋片的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，為制劑建立科學(xué)完善的質(zhì)量控制方法，初步考察制劑的穩(wěn)定性，為制劑的生產(chǎn)，儲藏提供科學(xué)的依據(jù)。
　　 2.論文中第二部分是思立平膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容。本部分內(nèi)容旨在確定思立平膠囊的

11、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確保此制劑的質(zhì)量和安全有效。
　　 方法:
　　 1.本論文在前期試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，篩選出最佳處方，制備了硫辛酸緩釋片。參照《中國藥典》2010版[9]第二部制劑通則中緩釋片的有關(guān)規(guī)定和化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則以外觀、有關(guān)物質(zhì)、含量、釋放度等為指標(biāo)，用UV法、HPLC法等現(xiàn)代制劑分析技術(shù)，制定硫辛酸緩釋片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對其穩(wěn)定性進(jìn)行初步考察，分析可能影響硫辛酸緩釋片，性狀，含量，釋放度的外界因素。

12、
　　 2.思立平質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究部分依據(jù)最新2010版《中國藥典》一部、《保健食品注冊管理辦法（試行）》（局令第19號）的要求和國內(nèi)相關(guān)的新藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則，結(jié)合質(zhì)量研究工作及穩(wěn)定性試驗(yàn)資料進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂及相關(guān)的起草說明。其中性狀外觀、色澤，鑒別用顯微鑒別（酸棗仁）和薄層鑒別（靈芝、酸棗仁）;采用UV法測定處方中多糖的含量。
　　 結(jié)果:
　　 1.本品采用UV法和HPLC法均可鑒別硫辛酸緩釋片中主藥，輔料對兩

13、項(xiàng)鑒別均無干擾;有關(guān)物質(zhì)的檢查采用自身對照法，本品3批樣品經(jīng)HPLC自身對照法檢查單個(gè)雜質(zhì)峰面積小于對照溶液峰面積的1/5(0.2％)，各雜質(zhì)峰面積之和小于對照溶液峰面(1.0％);建立了藥物體外釋放度測定方法，自制三批藥品在12h時(shí)累計(jì)釋放度均大于80％，溶出度均一性良好;建立了硫辛酸HPLC含量測定方法，測定本品3批樣品中硫辛酸含量均符合規(guī)定;最佳處方通過釋藥過程的動力學(xué)擬合，知該藥物釋放機(jī)制為非Ficks擴(kuò)散，即為擴(kuò)散和溶蝕協(xié)同作

14、用，釋放。由于硫辛酸和輔料的理化性質(zhì)影響，硫辛酸在室溫條件下外觀、含量、釋放度無明顯變化，穩(wěn)定性良好;在高濕條件下外觀吸水膨脹明顯，含量有所下降;光照條件下，硫辛酸緩釋片含量釋放度都有所改變。
　　 2.建立了思立平膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。酸棗仁性狀外觀，色澤的顯微鑒別方法簡單準(zhǔn)確;靈芝，酸棗仁的鑒別方法準(zhǔn)確可靠，TLC鑒別斑點(diǎn)清晰，專屬性強(qiáng)，陰性對照無干擾;處方中多糖的檢測濃度在4.507～15.773μg/ml范圍內(nèi)與峰面積積分呈

15、良好的線性關(guān)系(r=0.9999)，平均回收率為101.8％，RSD=2.74％(n=6)。
　　 結(jié)論:
　　 1.硫辛酸緩釋片的處方合理，制備工藝簡單，質(zhì)量穩(wěn)定，但要注意避光密封保存。質(zhì)量控制方法簡便，專屬性，精密度和準(zhǔn)確性均良好。
　　 2.建立了思立平膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制定的方法簡單、快捷、可靠、準(zhǔn)確，可以作為思立平膠囊處方中藥物有效成分的定性，定量的檢測方法，所建標(biāo)準(zhǔn)可用于思立平膠囊的質(zhì)量控制，為該藥的進(jìn)一