單基因突變導(dǎo)致的糖代謝異常的研究.pdf

1、目的：
　　 試圖明確中國人群中單基因突變導(dǎo)致的糖代謝異常（高血糖/低血糖）的責(zé)任基因的分布情況，在分子生物學(xué)水平上研究其發(fā)病機(jī)制。在基因分子生物學(xué)水平上，大致可以將單基因突變導(dǎo)致的糖代謝異常分為7類：第一類，基因KCNJ11/ABCC8突變導(dǎo)致的高血糖/低血糖；第二類，基因HNF1A、HNF4A突變導(dǎo)致的高血糖/低血糖；第三類，基因GCK突變導(dǎo)致的高血糖/低血糖；第四類，基因GLUD1突變導(dǎo)致的低血糖；第五類，基因HAD1突變

2、導(dǎo)致的低血糖；第六類，基因ISN突變導(dǎo)致的高血糖；第七類，由于NEUROD1、HNF1B、KLF11、CEL、PAX4、線粒體基因等基因突變導(dǎo)致的合并胰腺外表現(xiàn)的糖尿病。對(duì)基因診斷確診的患者采用個(gè)性化的治療方案，觀察臨床效果。
　　 對(duì)象和方法：
　　 1.對(duì)臨床表現(xiàn)疑似單基因突變導(dǎo)致糖代謝異常的20例患者及其家系成員（至少包括父母）進(jìn)行詳細(xì)的臨床資料采集，進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，在獲取知情同意后抽取患者及其家系成員的外周靜

3、脈血，提取DNA后，根據(jù)各自不同的臨床表現(xiàn)選擇性的PCR擴(kuò)增KCNJ11、ABCC8、HNF1A、HNF4A、PAX4、GCK、GLUD1、HAD1、ISN、NEUROD1、HNF1B、KLF11、CEL、線粒體基因外顯子（包括5’端、3’端非翻譯區(qū)）并進(jìn)行測(cè)序。對(duì)新發(fā)現(xiàn)的基因改變進(jìn)行功能學(xué)研究。
　　 2.對(duì)確認(rèn)存在單基因突變導(dǎo)致的糖代謝異常的患者，在嚴(yán)密的血糖監(jiān)測(cè)下，對(duì)不同致病基因?qū)е碌奶谴x異常采用不同的治療方案，進(jìn)行血糖

4、等其他臨床指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，評(píng)價(jià)患者血糖控制情況身體狀況，同時(shí)對(duì)使用藥物治療的患者觀察有無藥物不良反應(yīng)。
　　 結(jié)果：
　　 1.經(jīng)基因測(cè)序分析，20個(gè)家系中11個(gè)家系存在明確的堿基改變：2例糖代謝異常家系的責(zé)任基因?yàn)镵CNJ11；4例糖代謝異常家系的責(zé)任基因?yàn)锳BCC8；1例糖代謝異常家系的責(zé)任基因?yàn)镠NF1A：2例糖代謝異常家系的責(zé)任基因?yàn)镚LUD1:2例糖代謝異常家系的責(zé)任基因?yàn)镚CK。50例正常對(duì)照中不存在這些堿基改變

5、，這謝堿基改變高度懷疑為堿基突變，其中一些已經(jīng)被證實(shí)，對(duì)新發(fā)現(xiàn)的堿基改變進(jìn)行功能學(xué)鑒定。
　　 2.針對(duì)不同責(zé)任基因的不同治療方案基本都受到了比較好的治療效果，血糖控制的效果比較平穩(wěn)，其他方面的臨床癥狀也有所改善。不存在藥物的不良反應(yīng)。
　　 結(jié)論：
　　 本研究是首個(gè)關(guān)于中國人群中單基因突變導(dǎo)致的糖代謝異常的研究，從基因分子生物學(xué)水平明確了其發(fā)病機(jī)制，探討了不同類型單基因突變導(dǎo)致的糖代謝異常的臨床特點(diǎn)及治療方案