奈韋拉平合成工藝改進.pdf

1、奈韋拉平(Nevirapine)是目前用于治療艾滋病(HIV-1)的一種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有療效顯著，不良反應(yīng)小等優(yōu)點。
　　 本論文對抗艾滋病藥物進行了綜述，并對雞尾酒法治療艾滋病常用藥物奈韋拉平的合成方法進行了綜述，在此基礎(chǔ)上，為了開拓新的具有工業(yè)化生產(chǎn)價值的合成方法，根據(jù)工業(yè)化基本要求，本課題設(shè)計了國內(nèi)研究較少的合成路線:以氰乙酰胺與乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)環(huán)合、氯化、水解、Hofmann降解得到關(guān)鍵中間體2，6-二

2、氯-4-甲基-3-氨基吡啶，直接與2-氯煙酰氯、環(huán)丙胺縮合，在氫化鈉催化下環(huán)合，氫化得到奈韋拉平。該合成路線主要從以下四個方面對已報道的合成方法進行優(yōu)化:(1)減少了氫解去氯然后再選擇性氯化的繁瑣;(2)文獻報道，氯化一步需要在高壓釜中進行，設(shè)備要求高，存在很大的危險，改為加入吡啶及N，N-甲基苯胺為傅酸劑，實現(xiàn)了常壓下進行，并且降低了反應(yīng)溫度（115-120℃，文獻報道130℃）;(3)雙環(huán)物與環(huán)丙胺在二甲苯溶劑中加熱到120℃，反應(yīng)

3、48小時得環(huán)丙物，時間長、溫度稍高，改為甲苯溶劑，反應(yīng)溫度105-110℃，反應(yīng)24小時即得環(huán)丙物;(4)奈韋拉平的精制中，以DMF與乙醇代替了文獻報道的異丙醇進行重結(jié)晶，減少了溶劑量，而且結(jié)晶收率高。整個合成路線沒有使用劇毒或污染嚴(yán)重的試劑，中間體的后處理簡單，最終產(chǎn)品的精制簡便易行。
　　 各步產(chǎn)品經(jīng)熔點法進行了確證，關(guān)鍵中間體2，6-二氯-4-甲基-3-氨基吡啶以1H-NMR的方法進行了結(jié)構(gòu)確證，奈韋拉平以IR、UV、1H