重組口服長效促胰島素(rolGLP-1)在大鼠體內(nèi)的藥代動力學研究.pdf

1、動物實驗表明重組口服長效促胰島素激素(rolGLP-1)可明顯減低糖尿病大鼠血糖水平,并能改善由于高血糖引起的異常體征,對2型糖尿病具有良好的治療效果。本研究旨在闡明rolGLP-1通過胃腸道的吸收機制、吸收效率、在血漿中的有效濃度和半衰期等藥代動力學參數(shù),為rolGLP-1的臨床應用提供依據(jù)。
　　 采用125Ⅰ標記rolGLP-1,并設(shè)計5個大鼠灌胃劑量組和一個靜脈注射劑量組,給藥體積為1.0ml/kg,含125Ⅰ-rolG

2、LP-110μCi/200g體重。給藥后不同時間點眼眶采血,分離出血漿,采用放射吸收法(RA法,直接取200μl血漿置于測定管中進行放射性測定)和三氯乙酸-放射吸收法(TCA-RA法,用三氯乙酸處理血漿后測定沉淀物的放射性)進行定量檢測。每組劑量10只健康SD大鼠,雌雄各半,得到的數(shù)據(jù)用用3P97藥代計算程序處理。此外,將三個給藥濃度的125Ⅰ標記rolGLP-1(600、180和90μg/ml)在體外與血漿在37℃水浴保溫1小時,超濾

3、離心測定其濾液及濾膜的放射性計數(shù),計算出血漿蛋白結(jié)合率。同時在大鼠灌胃rolGLP-14.5mg/kg0.5、4、24、48和72 h后處死動物,取心、肝、脾、肺、腎、胃、十二指腸、腦、肌肉、脂肪、胸腺、胰腺、子宮、卵巢、睪丸等組織,測定rolGLP-1的組織分布情況,最后在大鼠灌胃rolGLP-14.5mg/kg后收集尿、糞和膽汁,確定rolGLP-1的排泄途徑。
　　 實驗結(jié)果表明,RA法和TCA-RA法測得的rolGLP-

4、1在大鼠體內(nèi)的半衰期分別為80h和68h,絕對生物利用度分別為58.37％和63.24％。大鼠口服給藥4.5mg/kg后各組織含藥量均于給藥后0.5h達到最高,各時間點以胃、腎、十二指腸和肺含藥量較高,肝、脾和胰腺組織次之,腦、脂肪和腺體的含藥量較低。尿、糞和膽汁的累積排泄率分別為77.51％、5.01％和3.33％。血漿蛋白結(jié)合實驗表明,當濃度分別為600、180和90μg/ml的125Ⅰ標記rolGLP-1與大鼠空白血漿在37℃保溫