氟比洛芬酯脂微球注射液的研究.pdf

1、目的：非甾體抗炎藥臨床主要用于炎癥、發(fā)熱和輕、中度痛的對癥治療。氟比洛芬屬于非甾體類抗炎藥，但其難溶于水，其鈉鹽注射時有強烈疼痛，不能靜脈給藥。氟比洛芬酯為氟比洛芬的前體藥物，為無色至微黃色透明油狀物，具有親脂性，靜脈注射后能迅速水解為活性物質(zhì)氟比洛芬。本文制備了氟比洛芬酯脂微球注射液，旨在用于手術(shù)后及各種癌癥的鎮(zhèn)痛治療。
　　 方法：
　　 建立了氟比洛芬酯的高效液相色譜體外分析方法，符合方法學(xué)驗證要求，用于氟比洛芬酯

2、原料藥的理化性質(zhì)的研究和氟比洛芬酯脂微球注射液的體外質(zhì)量評價。
　　 采用經(jīng)典搖瓶法測定了氟比洛芬酯的油/水分配系數(shù)，采用正交試驗設(shè)計進行處方的優(yōu)化，采用單因素考察法進行制備工藝的優(yōu)化，采用剪切乳化法制備了初乳，采用高壓均質(zhì)法制備了終乳，得到了最佳的處方及制備工藝。
　　 建立了氟比洛芬的高效液相色譜在大鼠體內(nèi)的分析方法，用于氟比洛芬酯脂微球注射液體內(nèi)的質(zhì)量評價，對臨床應(yīng)用具有一定的指導(dǎo)意義。
　　 結(jié)果：

3、>　　 氟比洛芬酯體外分析方法的紫外掃描吸收波長在254nm處有最大吸收，且輔料不干擾主藥的測定，專屬性好，其線性方程以濃度(C，μg·mL-1)為橫坐標，峰面積(A)為縱坐標得回歸方程為:A=1E-0.5C-0.092，相關(guān)系數(shù)r=0.9999，氟比洛芬酯濃度在5～40μg·mL-1內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系;其平均回收率為99.83％，RSD為0.75％，說明其準確度高;日內(nèi)、日間精密度良好;溶液8h內(nèi)RSD為0.61％，穩(wěn)定性良

4、好。
　　 氟比洛芬酯的油/水分配系數(shù)logP為4.17;處方為氟比洛芬酯1.0％、LCT5.0％、MCT5.0％、甘油2.25％及油酸鈉0.03％;制備工藝:將處方量甘油、油酸鈉溶解于適量注射用水中，置集熱式恒溫磁力攪拌器上加熱至70℃～75℃且充分攪拌，作為水相;將處方量氟比洛芬酯加入到裝有LCT和MCT混合液的容器中，置集熱式恒溫磁力攪拌器上加熱60℃～70℃且充分攪拌，向其中加入處方量蛋黃卵磷脂，攪拌、溶解，作為油相，且

5、水相要比油相高5-10℃。此時，將水相緩慢逐滴加入油相中，乳化10min，冷卻，用小型剪切機19000 r·min-1剪切5min，剪切1min冰浴冷卻1 min，即得初乳。用枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)pH值至5.0～8.0，定容，用高壓均質(zhì)機以壓力800bar均質(zhì)10次，且吐出管一直冰浴，即得終乳。將終乳充入氮氣，控制其殘氧量，裝入安瓿瓶，封口，規(guī)格5mL/支，高壓蒸汽滅菌121℃、15min，即得氟比洛芬酯脂微球注射液。
　　 氟比

6、洛芬酯脂微球注射液的外觀均一，呈乳白色，液面及安瓿壁上無油滴，來回搖動后迅速滑落，可見明顯的淡藍色乳光;粒徑為143±5.6nm，ζ電位為-32.1±2.0mV，pH值為6.12±0.01，離心穩(wěn)定性常數(shù)為8.7±0.5％，滲透壓為348.7±3.2mOsmol·kg-1，包封率為99.6±0.2％，含量為100.0±0.2％。氟比洛芬酯的穩(wěn)定性考察為:進行凍融試驗時，其顏色未發(fā)生明顯變化，但是隨著循環(huán)次數(shù)的增加，制劑液面有油滴，已有明

7、顯破乳的趨勢，粒徑有逐漸變大的趨勢，且分布變寬，這說明極端的溫度對制劑的穩(wěn)定性有很大的影響;進行配伍穩(wěn)定試驗時，制劑在0.9％氯化鈉及5％葡萄糖液體中12h內(nèi)粒徑幾乎無變化，且含量變化不大;影響因素試驗時，低溫考察制劑的各項指標未發(fā)生明顯變化，高溫兩種溫度考察時，發(fā)現(xiàn)制劑的外觀、粒徑、pH值及含量均發(fā)生了一定的變化，這說明溫度對該制劑的影響很大，故儲存溫度以0-20℃為宜;光照時，制劑外觀未見明顯變化，但是含量及pH等略有變化，范圍不大

8、，說明強光照對制劑的影響不是很大;加速試驗及長期試驗時，制劑各項指標穩(wěn)定，說明本試驗處方及制備工藝良好，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
　　 氟比洛芬酯在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)研究，選取了酮洛芬為內(nèi)標，采用液液萃取法，專屬性良好，其線性方程以濃度（C，μg·mL-1）為橫坐標，氟比洛芬與內(nèi)標酮洛芬的峰面積比為縱坐標(R)得回歸方程R=0.1935C-0.0088，相關(guān)系數(shù)r=0.9996，氟比洛芬在濃度為0.5～50μg·mL-1范圍內(nèi)有良好的線性

9、關(guān)系;其日內(nèi)、日間精密度良好;提取回收率為86.79％，RSD為3.21％，說明該提取方法準確可行;其藥動學(xué)結(jié)果表明，氟比洛芬酯脂微球注射液靜脈注射后，在大鼠體內(nèi)符合二室模型。采用DAS2.0軟件及SPSS16.0軟件進行藥動學(xué)及統(tǒng)計學(xué)分析，自制制劑其t1/2/h=5.7±0.6，AUC0-t/mg·h·L-1=48800.2±9001.7，AUC0-∞/mg·h·L-1=50906.2±7881.4, MRT0-t/h=8.1±0.7

10、, MRT0-∞/h=8.7±0.9,Vd/L/kg=0.1±0.02,CL/mL·kg·h-1=0.0065±0.001，相比氟比洛芬酯普通注射液，其中Pt1/2＜0.05、P MRT0-1＜0.05、P MRT0-∞＜0.05、P CL＜0.05，說明氟比洛芬酯普通注射液和氟比洛芬酯脂微球注射液在這些參數(shù)上有統(tǒng)計學(xué)意義，兩者之間存在顯著性差異;其他參數(shù)則P＞0.05，說明氟比洛芬酯普通注射液和氟比洛芬酯脂微球注射液在這些參數(shù)上沒有統(tǒng)