仿制藥一致性評價(jià)

1、仿制藥一致性評價(jià),,目錄,,,2,,目錄,,,3,,第一部分仿制藥的基本概括,,PART 01,什么是仿制藥,仿制藥一致性評價(jià)的對象,仿制藥一致性評價(jià)的時限要求,仿制藥與原研藥的一致性,,,4,,仿制藥的基本概括,什么是仿制藥？,,仿制藥：一般是指原研藥專利過期后，在療效上同原研藥一致的、以原研藥的“化學(xué)名”或“通用名”經(jīng)批準(zhǔn)后上市的藥品。,,趙曦. 原研藥與仿制藥的較量——美國Hatch-Waxman法案簡介.中國發(fā)明與專利, 2

2、009(10):80-81.,,,5,,仿制藥的基本概括,仿制藥一致性評價(jià)的對象,,評價(jià)對象,,化學(xué)藥品新注冊分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，均須開展一致性評價(jià)。,,國產(chǎn)仿制藥,進(jìn)口仿制藥,原研藥品地產(chǎn)化品種,原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種,,,6,,仿制藥的基本概括,仿制藥一致性評價(jià)對象,,,7,,仿制藥的基本概括,仿制藥一致性評價(jià)的時限要求,基本藥物口服固體制劑,,,,8,,仿制藥的基本概括,仿制藥與原研藥的一致性,,1,化學(xué)物

3、質(zhì)一致性,,,2,3,產(chǎn)品功能一致性,生物等效性,API雜質(zhì)顆粒晶形,穩(wěn)定性溶出度質(zhì)量規(guī)格使用條件,安全性有效性,活性醫(yī)藥物成分（Active pharmaceutical ingredient）簡稱API，指的是藥物活性成分。,,,9,第二部分參比制劑的選擇和要求,PART 02,,,參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的對照藥品，可為原研藥品或國際公認(rèn)的同種藥物。原研藥品是指在全球市場率先上市的，擁有或曾經(jīng)擁

4、有相關(guān)專利、或獲得了專利授權(quán)的原創(chuàng)性藥品。國際公認(rèn)的同種藥物是指在歐盟、美國獲準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的仿制藥。原研藥品和國際公認(rèn)的同種藥物通常具有完善的臨床研究數(shù)據(jù)或生物等效性研究數(shù)據(jù)。,參比制劑的概念,,1,,,3,優(yōu)先選擇原研上市許可持有廠家原產(chǎn)地進(jìn)口產(chǎn)品,選擇原研上市許可持有廠家其他產(chǎn)地進(jìn)口產(chǎn)品，但該產(chǎn)品須在歐盟、美國、日本上市，并具有參比制劑地位。原研上市許可持有廠家和產(chǎn)地均發(fā)生變化的，需證明其為原研產(chǎn)品，且在歐盟、美國、日本

5、上市，并具有參比制劑地位。,上述兩項(xiàng)仍無法確定的，可以選擇國際公認(rèn)同種藥物作為參比制劑。,（一）選擇已在國內(nèi)上市藥品作為參比制劑，按以下順序進(jìn)行,參比制劑的選擇原則,2,,1,,優(yōu)先選擇原研上市許可持有廠家原產(chǎn)地產(chǎn)品。若原研產(chǎn)品有其他產(chǎn)地，該產(chǎn)品須在歐盟、美國、日本上市，并具有參比制劑地位。,選擇國際公認(rèn)同種藥物作為參比制劑。,（二）選擇未在國內(nèi)上市的藥品品種作為參比制劑，按以下順序進(jìn)行,2,參比制劑的選擇原則,,1,同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)的

6、原研國內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品，同時在歐盟、美國或日本上市的，由原研企業(yè)提供確證資料，按照《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種分類的指導(dǎo)意見》(正在征求意見，以下簡稱品種分類指導(dǎo)意見)中所述程序，證明原研國內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研藥品質(zhì)量和療效一致的，經(jīng)專家委員會審核確定和食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布后，可選擇為參比制劑。,（三）原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種,參比制劑的選擇原則,,2,原研國內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研產(chǎn)品處方工藝等均未發(fā)生改變的，由原研企業(yè)提供確證資

7、料，按照品種分類指導(dǎo)意見中所述程序，證明原研國內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研藥品質(zhì)量和療效一致的，經(jīng)專家委員會審核確定和食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布后，可選擇為參比制劑。,（三）原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種,參比制劑的選擇原則,,3,原研國內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研產(chǎn)品處方工藝等有改變，其生產(chǎn)企業(yè)需證明地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研產(chǎn)品質(zhì)量與療效一致后，按照品種分類指導(dǎo)意見中所述程序，證明原研國內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研藥品質(zhì)量和療效一致的，經(jīng)專家委員會審核確定和食品藥品監(jiān)管總局發(fā)

8、布后，可選擇為參比制劑。,（三）原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種,參比制劑的選擇原則,,4,原研國內(nèi)地產(chǎn)化產(chǎn)品與原研產(chǎn)品處方工藝等有改變，其生產(chǎn)企業(yè)無法自證一致性的，需另外確定國外原研藥品參比制劑。,（三）原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種,參比制劑的選擇原則,,,（四）改規(guī)格、改劑型、改鹽基的仿制品種,按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)改規(guī)格藥品評價(jià)一般考慮》、《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)工作中改劑型藥品(普通口服固體制劑)評價(jià)一般考慮》

9、、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作中改鹽基藥品評價(jià)一般考慮》的要求，選擇參比制劑。,參比制劑的選擇原則,,參比制劑的獲得途徑,企業(yè)自主購買。藥品生產(chǎn)企業(yè)是開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作的主體，應(yīng)自主購買參比制劑。需從國外購買的，應(yīng)與一致性評價(jià)品種名單的品種規(guī)格核對后，按照食品藥品監(jiān)管總局《關(guān)于研制過程中所需研究用對照藥品一次性進(jìn)口有關(guān)事宜的公告的要求，采用一次性進(jìn)口的方式進(jìn)行。,1,,,參比制劑的獲得途徑,(三)協(xié)助企業(yè)購買。特殊品

10、種、通過市場途徑無法購買的品種，可由食品藥品監(jiān)管總局通過政府間合作渠道與原研企業(yè)協(xié)商等方式，協(xié)助企業(yè)購買。,,(二)委托第三方購買。鼓勵擁有進(jìn)出口資質(zhì)的第三方貿(mào)易公司提供參比制劑采購服務(wù)。食品藥品監(jiān)管總局也可公開已獲得的參比制劑相關(guān)信息，供企業(yè)參考。,2,3,參比制劑要求,,（三）一致性評價(jià)辦公室可以將企業(yè)備案的、行業(yè)協(xié)會推薦選擇的以及企業(yè)主動申報(bào)的參比制劑信息向社會公開，供藥品生產(chǎn)企業(yè)參考。,（一）參比制劑由企業(yè)自行購買，應(yīng)有合法證明

11、文件。在境外購買用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)研究用的參比制劑，應(yīng)提供辦理一次性進(jìn)口所需的《進(jìn)口藥品批件》。其獲得參比制劑的批次和數(shù)量應(yīng)滿足企業(yè)自身研究及藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)復(fù)核檢驗(yàn)的需要。,（二）主動申報(bào)作為參比制劑的藥品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)保障參比制劑的質(zhì)量與可及性。,（四）食品藥品監(jiān)管總局及時公布確定的參比制劑信息，藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)選擇公布的參比制劑開展一致性評價(jià)。,1,4,3,2,,第三部分一致性評價(jià)的方法,,PART 03,體內(nèi)外評價(jià)方

12、法,藥學(xué)研究,生物等效性實(shí)驗(yàn),臨床有效性實(shí)驗(yàn),,,22,,一致性評價(jià)方法,體內(nèi)外評價(jià)方法,體內(nèi)評價(jià)方法,與參比制劑進(jìn)行全面比對研究,,,23,,一致性評價(jià)方法,藥學(xué)研究,藥學(xué)研究（CMC）,,,01,制劑處方工藝,02,質(zhì)量研究（雜質(zhì)及溶出曲線等）,03,穩(wěn)定性考察,,,24,,一致性評價(jià)方法,生物等效性實(shí)驗(yàn),生物等效性（BE）：在相似的試驗(yàn)條件下單次或多次給予相同劑量的試驗(yàn)藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異

13、在可接受范圍內(nèi)。生物等效性研究方法按照研究方法評價(jià)效力，其優(yōu)先順序?yàn)樗幋鷦恿W(xué)研究、藥效動力學(xué)研究、臨床研究和體外研究。,,藥代動力學(xué)研究,藥效動力學(xué)研究,臨床研究,體外研究,,,,,,25,,一致性評價(jià)方法,生物等效性試驗(yàn),藥代動力學(xué)研究,,對于大多數(shù)藥物而言，生物等效性研究著重考察藥物自制劑釋放進(jìn)入體循環(huán)的過程，通常將受試制劑在機(jī)體內(nèi)的暴露情況與參比制劑進(jìn)行比較。在上述定義的基礎(chǔ)上，以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的生物等效性研究又可

14、表述為：通過測定可獲得的生物基質(zhì)（如血液、血漿、血清）中的藥物濃度，取得藥代動力學(xué)參數(shù)作為終點(diǎn)指標(biāo)，藉此反映藥物釋放并被吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度。通常采用藥代動力學(xué)終點(diǎn)指標(biāo)Cmax和AUC進(jìn)行評價(jià)。如果血液、血漿、血清等生物基質(zhì)中的目標(biāo)物質(zhì)難以測定，也可通過測定尿液中的藥物濃度進(jìn)行生物等效性研究。,,,26,,一致性評價(jià)方法,生物等效性試驗(yàn),藥效動力學(xué)研究,,在藥動學(xué)研究方法不適用的情況下，可采用經(jīng)過驗(yàn)證的藥效動力學(xué)研究方法進(jìn)行

15、生物等效性研究。,臨床研究,,當(dāng)上述方法均不適用時，可采用以患者臨床療效為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的臨床研究方法驗(yàn)證等效性。,體外研究,,體外研究僅適用于特殊情況，例如在腸道內(nèi)結(jié)合膽汁酸的藥物等。對于進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)起效的藥物，不推薦采用體外研究的方法評價(jià)等效性。,,,27,,一致性評價(jià)方法,生物等效性試驗(yàn),生物等效性的基本要求,,1,研究總體設(shè)計(jì),根據(jù)藥物特點(diǎn)，可選用1）兩制劑、單次給藥、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)（一般藥物）；2）兩制劑、單次給藥、平行試驗(yàn)設(shè)

16、計(jì)（半衰期較長的藥物）；3）重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)（部分高變異藥物；個體內(nèi)變異≥30%）。,,,28,,一致性評價(jià)方法,生物等效性試驗(yàn),生物等效性的基本要求,,2,受試者選擇,受試者的選擇一般應(yīng)符合以下要求：1）年齡在18周歲以上（含18周歲）；2）應(yīng)涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；3）如果研究藥物擬用于兩種性別的人群，一般情況下，研究入選的受試者應(yīng)有適當(dāng)?shù)男詣e比例；4）如果研究藥物主要擬用于老年人群，應(yīng)盡可能多地入選60歲以上的

17、受試者；5）入選受試者的例數(shù)應(yīng)使生物等效性評價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。,,,29,,一致性評價(jià)方法,生物等效性試驗(yàn),生物等效性的基本要求,,3,參比制劑的選擇,仿制藥生物等效性試驗(yàn)應(yīng)盡可能選擇原研產(chǎn)品作為參比制劑，以保證仿制藥質(zhì)量與原研產(chǎn)品一致。,,,30,,一致性評價(jià)方法,生物等效性試驗(yàn),生物等效性的基本要求,,4,單次給藥研究,通常推薦采用單次給藥藥代動力學(xué)研究方法評價(jià)生物等效性，因?yàn)閱未谓o藥在評價(jià)藥物釋放的速度和程度方面比多次給

18、藥穩(wěn)態(tài)藥代研究的方法更敏感，更易發(fā)現(xiàn)制劑釋藥行為的差異。,,,31,,一致性評價(jià)方法,生物等效性試驗(yàn),生物等效性的基本要求,,5,穩(wěn)態(tài)研究,若出于安全性考慮，需入選正在進(jìn)行藥物治療，且治療不可間斷的患者時，可在多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行生物等效性研究。,,,32,,一致性評價(jià)方法,生物等效性試驗(yàn),生物等效性的基本要求,,6,餐后生物等效性研究,食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進(jìn)行餐后生物等效性研究來評價(jià)進(jìn)食對受試制劑和參比

19、制劑生物利用度影響的差異。對于口服常釋制劑，通常需進(jìn)行空腹和餐后生物等效性研究。但如果參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用（飯前1小時或飯后2小時服用）時，則可不進(jìn)行餐后生物等效性研究。對于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴(yán)重安全性方面風(fēng)險(xiǎn)的情況外，均建議進(jìn)行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)，則僅需進(jìn)行餐后生物等效性研究。對于口服調(diào)釋制劑，建議進(jìn)行空腹和餐后生

20、物等效性研究。,,,33,,一致性評價(jià)方法,生物等效性試驗(yàn),生物等效性的基本要求,,7,生物樣品分析,用于生物等效性研究的生物樣品分析方法在選擇性、靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、重現(xiàn)性等方面應(yīng)符合要求。,,,34,,一致性評價(jià)方法,臨床有效性實(shí)驗(yàn),,,,改變已批準(zhǔn)處方、工藝的,,臨床有效性實(shí)驗(yàn),未改變處方、工藝的,應(yīng)按一致性評價(jià)辦公室的要求進(jìn)行備案，并按照有關(guān)藥品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則的相應(yīng)要求開展試驗(yàn)研究。,按照《藥品注冊管理辦法》補(bǔ)充申請有關(guān)

21、要求開展試驗(yàn)研究。,,,35,第四部分一致性評價(jià)研究內(nèi)容,PART 04,,,有關(guān)物質(zhì),有關(guān)物質(zhì)，其正確的定義是：有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等。,有關(guān)物質(zhì),有關(guān)物質(zhì)是藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，涉及藥品的安全性和質(zhì)量可控性，因此對有關(guān)物質(zhì)的認(rèn)知，尤其是對藥品質(zhì)量有顯著影響的有關(guān)物質(zhì)的認(rèn)知，非常必要。由于有關(guān)物質(zhì)的相對不確定性，往往使得有關(guān)物質(zhì)的控制變得繁雜而缺少頭緒。當(dāng)前

22、的仿制藥一致性評價(jià)中，如何對仿制藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性—— 有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行評價(jià)，成為瓶頸之一。,仿制藥物有關(guān)物質(zhì)來源,,仿制藥物,API 的合成過程, 可能帶來相應(yīng)的工藝雜質(zhì),API 的降解特性，包括在制劑工藝中的降解和自然放置過程中的降解,仿制藥的定義是具有與被仿制藥相同的活性藥物成分（active pharmaceutical ingredient，API）、劑型、給藥途徑和治療作用的替代藥品，可見被仿制藥的信息應(yīng)該是明確而清晰的，因此，

23、在仿制藥一致性評價(jià)中，從被仿制藥的活性成分進(jìn)行解讀，應(yīng)該是評價(jià)的源頭。,,API 與輔料的相容性差異,仿制藥有關(guān)物質(zhì)的文獻(xiàn)分析方法評估,方法評估,有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)及理化特性的分析與文獻(xiàn)分析方 法中分離系統(tǒng)的相關(guān)性,有關(guān)物質(zhì)與API 是否存在極性差異，可以從文獻(xiàn)分析方法的如下特征加以判斷：1）分離模式是否特殊，其中包括分離色譜系統(tǒng)是否特殊，如使用離子柱或氰基柱等，且各種文獻(xiàn)中分離系統(tǒng)是否存在差異。2）色譜柱是否有特殊性要求，如對品牌是否有規(guī)

24、定、對色譜柱的封端（spherical base-deactivated end-capped）是否有特殊要求等。3）流動相是否含離子對（陽離子系統(tǒng)或陰離子系統(tǒng)）試劑。4）分離度試驗(yàn)的提示，分離度試驗(yàn)的方式：①雜質(zhì)對照品法，提示與哪些雜質(zhì)的分離至關(guān)重要，要求一組分離度或兩組分離度；②系列對照品法，提示系統(tǒng)的復(fù)雜性，并非一組分離度可以明確；③降解破壞法，提示降解途徑等等。5）是否采用多種液相方法進(jìn)行測定，提示單一色譜系統(tǒng)不足以解決問題。,

25、方法評估,文獻(xiàn)分析方法的檢測系統(tǒng)是否具有針對性有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)確定,當(dāng)采用紫外檢測器進(jìn)行分析時，有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)的共軛體系與API 結(jié)構(gòu)是否有差異非常重要，當(dāng)差異較大時，API 與有關(guān)物質(zhì)的紫外響應(yīng)值會產(chǎn)生差異造成有關(guān)物質(zhì)的計(jì)算誤差。而文獻(xiàn)檢測方法的以下特征可提示有關(guān)物質(zhì)在結(jié)構(gòu)上與API 可能存在差異：1）檢測方法是否特殊，是否采用了非常規(guī)檢測手段，如熒光檢測、電化學(xué)檢測等，這種情況通常意味著紫外檢測器有局限性，不能完成檢測目的。2）

26、檢測波長的針對性，是否有多波長檢測或檢測波長切換現(xiàn)象，這種情況通常意味著API 與雜質(zhì)的紫外吸收有差異，采用單一波長檢測會造成誤差。3）有關(guān)物質(zhì)的計(jì)算方法是否采用外標(biāo)法或校正因子法，通常如果API 與有關(guān)物質(zhì)的紫外吸收相近，采用自身對照法是最簡便易行的方法，但若采用外標(biāo)法或校正因子法，則意味著API與有關(guān)物質(zhì)的紫外吸收有差異，不能采用自身對照法。4）除了液相色譜法以外，是否采用了其他方法對有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行監(jiān)控，如薄層色譜法或顏色控制方法等，

27、這同樣說明液相方法有局限性。,方法評估,分析方法的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)特點(diǎn),系統(tǒng)適用性試驗(yàn)對分離度的要求，提示分離系統(tǒng)的關(guān)鍵點(diǎn)；對峰谷比的要求，提示系統(tǒng)完全分離是有困難的；對拖尾因子的要求，提示色譜峰尾部會有雜質(zhì)峰，應(yīng)注意；對連續(xù)進(jìn)樣精密度的要求，提示系統(tǒng)中最容易出現(xiàn)問題的色譜峰，也是系統(tǒng)平衡的最低條件。以上這些信息在分析方法的可操作性上都有著重要的提示作用。,方法評估,分析方法的修正與完善,在對文獻(xiàn)分析方法評估的基礎(chǔ)上，確定測定方法是

28、否已經(jīng)完善以及尚存在的問題，針對問題進(jìn)行修改。同時，可通過強(qiáng)制破壞試驗(yàn)，從多角度探知API 的降解途徑，確認(rèn)所建立的色譜條件的有效性以及方法是否能真實(shí)反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。而且，在強(qiáng)制破壞試驗(yàn)之后，應(yīng)注意是否有新的雜質(zhì)出現(xiàn)，特別應(yīng)該關(guān)注新增雜質(zhì)是否與加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)相重合，如果有，應(yīng)關(guān)注其實(shí)際含量，并根據(jù)其含量是否超過鑒定限，確認(rèn)有無必要進(jìn)行雜質(zhì)的定性和后續(xù)的安全性研究。修改后的分析方法通過方法學(xué)驗(yàn)證，確認(rèn)其有效性和可操

29、作性，為后續(xù)的雜質(zhì)譜分析奠定基礎(chǔ)。分析方法的驗(yàn)證應(yīng)參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行，重點(diǎn)關(guān)注專屬性和靈敏度的驗(yàn)證。,方法評估,已知雜質(zhì)的歸屬,從相關(guān)的文獻(xiàn)資料中，可以了解到對原研產(chǎn)品或被仿制藥已認(rèn)知的安全性要求，即對已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)及雜質(zhì)總量的限度要求。從歐洲藥典或美國藥典中，即可了解到許多關(guān)于已知雜質(zhì)的信息，包括化學(xué)名和結(jié)構(gòu)式，并通過對其的分析和解讀，推測被仿制產(chǎn)品可能的合成工藝路線、可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)以及降解雜質(zhì)，直至了解到已知雜質(zhì)的歸

30、屬。而通過對雜質(zhì)限度的解讀，則能對這些雜質(zhì)的安全性和工藝允許達(dá)到的水平有所了解，這些信息對了解被仿制產(chǎn)品的雜質(zhì)歸屬及安全水平有重要意義,牛劍釗, 林蘭, 馬銳, 等．我國仿制藥研究及監(jiān)管現(xiàn)狀[J]. 中國新藥雜志, 2014, 23 (1): 6-10．,仿制藥與被仿制藥實(shí)際樣品的雜質(zhì)譜分析,在仿制藥有關(guān)物質(zhì)一致性評價(jià)中，通過上述文獻(xiàn)方法評估，采用相對完善的分析方法進(jìn)行測定，完成以下雜質(zhì)譜的比較,仿制藥與被仿制藥實(shí)際樣品的雜質(zhì)譜,,仿

31、制藥與被仿制藥的穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)的雜質(zhì)譜,仿制藥工藝變更前后的雜質(zhì)譜,仿制藥既往加速試驗(yàn)與長期穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)┢诋a(chǎn)品（甚至是過期產(chǎn)品）的雜質(zhì)譜,原料藥與制劑的雜質(zhì)譜,雜質(zhì)限度的確定,質(zhì)量研究中確立了有關(guān)物質(zhì)的具可操作性的有效檢測方法，同時應(yīng)確定有關(guān)物質(zhì)的限度范圍，使制劑的安全性與質(zhì)量具備可控性。,已知雜質(zhì)（特定雜質(zhì)）的限度,超過鑒定限的未知雜質(zhì)的限度,未超過鑒定限的未知雜質(zhì)的限度,總雜質(zhì)的限度,,1,已知雜質(zhì),,2,超過鑒

32、定限的未知雜質(zhì),通常人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH) 成員國藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)中控制的結(jié)構(gòu)已知及結(jié)構(gòu)未知（如僅以RRT 認(rèn)定）的特定雜質(zhì)，其安全性已經(jīng)通過相關(guān)審核，因此其限度應(yīng)參照相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)中的要求進(jìn)行控制。,若出現(xiàn)與原研藥不同的雜質(zhì)，且其含量超過鑒定限時，應(yīng)分析、評估雜質(zhì)的來源，并對其進(jìn)行定性分析，在結(jié)合工藝等信息而排除其為遺傳毒性雜質(zhì)或其他高毒性雜質(zhì)的情況下，按照《雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，進(jìn)行安全性求證或鑒定限度控制，且采

33、用RRT或其他方式指認(rèn)，作為特定雜質(zhì)進(jìn)行控制，同時，根據(jù)安全性和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，結(jié)合生產(chǎn)工藝，綜合評估和確定雜質(zhì)限度的科學(xué)性與合理性。而遺傳毒性雜質(zhì)信息數(shù)據(jù)庫有待進(jìn)一步積累，除了目前少數(shù)已知結(jié)構(gòu)的遺傳毒性雜質(zhì)如烷化劑、黃曲霉等之外，其他遺傳毒性雜質(zhì)的限度控制應(yīng)參考?xì)W洲藥品管理局（EMA）、ICH 等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的基本思路，一般限度不超過1.5 μg.d-1 或1 ppm（1 ppm=0.000 1%）。,雜質(zhì)限度的確定,,1,未超過鑒定

34、限的未知雜質(zhì)的限度,,2,總雜質(zhì)的限度,對于與原研藥中相同或不相同的非特定雜質(zhì)，需按標(biāo)準(zhǔn)中任一單個雜質(zhì)的限度進(jìn)行控制。,總雜質(zhì)的限度需參考標(biāo)準(zhǔn)的要求進(jìn)行控制，但應(yīng)注意雜質(zhì)總量的限度，不是單純每個已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的加和，而應(yīng)該綜合考慮；另外雜質(zhì)總量的計(jì)算，要注意校正因子法中的峰面積應(yīng)校正后進(jìn)行加和或計(jì)算。,雜質(zhì)限度的確定,李雪梅, 張哲峰. 我國仿制藥雜質(zhì)研究中常見問題分析[J]. 中國新藥雜志, 2015, 24 (8): 865-

35、868.,有關(guān)物質(zhì)小結(jié),仿制藥一致性評價(jià)中有關(guān)物質(zhì)研究的目的是對藥品安全性問題的認(rèn)知，以致在安全性保障的前提下，做到藥品質(zhì)量的可控性。因此，隨著人們對藥物研發(fā)、藥品質(zhì)量管理與控制科學(xué)規(guī)律的進(jìn)一步認(rèn)識，秉承QbD 和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，在仿制藥的生產(chǎn)過程中建立并保證產(chǎn)品的可控狀態(tài)，不斷促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的提升和改進(jìn)，對仿制藥的研發(fā)將帶來深刻的影響。對保證仿制藥與原研藥的“一致性”和“臨床替代性”，同時有效保障患者利益，都有著積極的意義。,,第

36、五部分仿制藥一致性評價(jià)程序,PART 05,確定擬評價(jià)品種,產(chǎn)品一致性評價(jià),確定參比制劑,臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)核查,,藥品復(fù)核檢驗(yàn),資料匯總,技術(shù)審評,資料結(jié)果公告,,,1,評價(jià)品種名單的發(fā)布,,2,選定原則,國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)（以下簡稱一致性評價(jià)）的品種名單。藥品生產(chǎn)企業(yè)按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的品種名單，對所生產(chǎn)的仿制藥品開展一致性評價(jià)研究。,評價(jià)品種的選定原則是以基本藥物中用藥人群廣泛，

37、內(nèi)在質(zhì)量差異大的品種優(yōu)先。前期挑選擁有原研信息的且原研企業(yè)在國內(nèi)有生產(chǎn)的相同的劑型和規(guī)格的品種先行探索， 積累經(jīng)驗(yàn)，然后逐步推開，全面推進(jìn)。,確定擬評價(jià)品種,2,,,確定參比制劑,參比制劑確定,01,參比制劑選擇,02,參比制劑要求,產(chǎn)品一致性評價(jià),（1）化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑一致性評價(jià)申報(bào)資料要求； （2）普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則 。,藥學(xué)一致性評價(jià),以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究

38、技術(shù)指導(dǎo)原則 。,體內(nèi)生物等效性評價(jià),按照仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則。,體外生物等效性評價(jià),（1）對生物等效性試驗(yàn)和臨床有效性試驗(yàn)等臨床研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性、規(guī)范性和完整性的核查，由核查中心負(fù)責(zé)總體組織協(xié)調(diào)。其中對申請人提交的國內(nèi)仿制藥品的臨床研究數(shù)據(jù)，由省級食品藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行核查，核查中心進(jìn)行抽查；,（2）對申請人提交的進(jìn)口仿制藥品的國內(nèi)臨床研究數(shù)據(jù)，由核查中心進(jìn)行核查；對申請人提交的進(jìn)口仿制藥品的國外臨床研究數(shù)據(jù)，由核查中心進(jìn)行

39、抽查。一致性評價(jià)辦公室可根據(jù)一致性評價(jià)技術(shù)評審過程中發(fā)現(xiàn)的問題，通知核查中心開展有因核查。,填臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)核查,,,,承擔(dān)一致性評價(jià)和補(bǔ)充申請復(fù)核檢驗(yàn)的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，收到申報(bào)資料和三批樣品后進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)，并將國內(nèi)仿制藥品的復(fù)核檢驗(yàn)結(jié)果報(bào)送藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門；,進(jìn)口仿制藥品的復(fù)核檢驗(yàn)結(jié)果報(bào)送受理中心。,藥品復(fù)核檢驗(yàn),,,,資料匯總,各省級食品藥品監(jiān)督管理部門將形式審查意見、研制現(xiàn)場核查報(bào)告、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報(bào)告、境內(nèi)臨

40、床研究核查報(bào)告、復(fù)核檢驗(yàn)結(jié)果及申報(bào)資料進(jìn)行匯總初審，并將初審意見和相關(guān)資料送交一致性評價(jià)辦公室。,,由核查中心開展的國內(nèi)仿制藥品的境內(nèi)抽查、進(jìn)口仿制藥品的境外檢查和境外核查的結(jié)果，及時轉(zhuǎn)交一致性評價(jià)辦公室。,,受理中心對進(jìn)口仿制藥品的申報(bào)資料進(jìn)行形式審查，將形式審查意見、境內(nèi)研制現(xiàn)場核查報(bào)告、境內(nèi)臨床研究核查報(bào)告、復(fù)核檢驗(yàn)結(jié)果及申報(bào)資料進(jìn)行匯總初審，并將初審意見和相關(guān)資料送交一致性評價(jià)辦公室。,,技術(shù)評審,,一致性評價(jià)辦公室形成的綜合意

41、見和補(bǔ)充申請審評意見，均提交專家委員會審議。審議通過的品種，報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布。,一致性評價(jià)辦公室組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)及其他技術(shù)人員，對初審意見、藥品研制現(xiàn)場核查報(bào)告、藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報(bào)告、境內(nèi)臨床研究核查報(bào)告、已轉(zhuǎn)交的境外檢查和核查報(bào)告、藥品復(fù)核檢驗(yàn)結(jié)果和申報(bào)資料進(jìn)行技術(shù)評審，必要時可要求申請人補(bǔ)充資料，并說明理由。,,結(jié)果公告,,,國家食品藥品監(jiān)督管理總局對通過一致性評價(jià)的結(jié)果信息，及時向社會公告。,信息公開,結(jié)果公告,對一致

42、性評價(jià)工作中參比制劑備案信息、接收與受理信息、核查和檢查結(jié)果、復(fù)核檢驗(yàn)結(jié)果、評審結(jié)果和專家審議信息等內(nèi)容，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局及時向社會公布，確保一致性評價(jià)工作的公開和透明。,第六部分相關(guān)政策解讀,,PART 06,,相關(guān)政策解讀,,WHY,有些藥品在療效上與原研藥存在一些差距,使仿制藥在質(zhì)量和療效上與原研藥一致，在臨床上可替代原研藥,保證公眾用藥安全有效,1,保障措施,建抓手，食品藥品監(jiān)管總局在藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革領(lǐng)導(dǎo)

43、小組的框架下，設(shè)立了仿制藥一致性評價(jià)辦公室,建督導(dǎo)機(jī)制，同時要落實(shí)好資料受理、現(xiàn)場核查和抽樣檢驗(yàn)、資料匯總和報(bào)送工作,建信息平臺，強(qiáng)化信息公開,建專家隊(duì)伍，一致性評價(jià)辦公室組織設(shè)立專家委員會，專業(yè)范圍覆蓋藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、法學(xué),3,4,第 七 部分藥品生產(chǎn)企業(yè)與一致性評價(jià),PART 07,,,藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對一致性評價(jià)： 一致性評價(jià)工作，既是挑戰(zhàn)也是機(jī)遇?！兑庖姟访鞔_規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)是開展一致性評

44、價(jià)的主體。食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布開展一致性評價(jià)的品種名單后，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對照總局發(fā)布的名單，分期分批對所生產(chǎn)的仿制藥品開展一致性評價(jià)的研究。初步統(tǒng)計(jì)，2007年10月前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，在基藥目錄中有289個品種、17740個批準(zhǔn)文號或注冊證號，涉及1817家國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)、42家進(jìn)口藥品企業(yè)。一致性評價(jià)對企業(yè)是生死問題，是優(yōu)勝劣汰的過程，文號多少沒有意義，質(zhì)量療效與原研藥一致的品種才能有市場價(jià)值。,企業(yè)要選擇有把握的

45、品種，對晶型、輔料、工藝等做好基礎(chǔ)研究，進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)，再做生物利用度臨床試驗(yàn)，少走彎路。一個企業(yè)有幾個品種完成一致性評價(jià)，加上上市許可持有人制度實(shí)施，可以在競爭中取得先機(jī)。我國藥品產(chǎn)能嚴(yán)重過剩，企業(yè)數(shù)量過多，部分企業(yè)通不過一致性評價(jià)很正常。通過一致性評價(jià)的藥品企業(yè)，可以作為藥品的上市許可持有人委托其他企業(yè)生產(chǎn)；通不過一致性評價(jià)的企業(yè)，可以利用自身的優(yōu)勢從事藥品的委托加工。關(guān)鍵是企業(yè)要找準(zhǔn)定位。,,企業(yè)應(yīng)當(dāng)科學(xué)安排一致性評價(jià)工作：

46、1.藥品生產(chǎn)企業(yè)對擬進(jìn)行一致性評價(jià)的品種，首先應(yīng)參照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第61號）的要求選擇參比制劑。按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)參比制劑備案與推薦程序》（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第99號），將選擇的參比制劑向食品藥品監(jiān)管總局仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)辦公室（以下簡稱“一致性評價(jià)辦公室”）備案。行業(yè)協(xié)會可向一致性評價(jià)辦公室推薦參比制劑，原研藥品生產(chǎn)企業(yè)、國際公認(rèn)的同種藥物生產(chǎn)

47、企業(yè)可向一致性評價(jià)辦公室申報(bào)參比制劑。一致性評價(jià)辦公室主動對參比制劑的備案、推薦和申報(bào)信息向社會公開。食品藥品監(jiān)管總局及時公布推薦和確定的參比制劑信息，藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)選擇公布的參比制劑開展一致性評價(jià)。對于企業(yè)找不到且無法確定參比制劑的，應(yīng)由藥品生產(chǎn)企業(yè)開展臨床有效性試驗(yàn)。,2.在開展一致性評價(jià)的過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)須以參比制劑為對照，全面深入地開展比對研究。包括處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)的比較研究，以及固體制劑

48、溶出曲線的比較研究，以提高體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的成功率，并為將藥品特征溶出曲線列入相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。對符合《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第87號）的品種，由藥品生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)，一致性評價(jià)辦公室組織審核后公布，允許該藥品生產(chǎn)企業(yè)采取體外溶出試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評價(jià)。,3.開展生物等效性試驗(yàn)的品種，應(yīng)根據(jù)《關(guān)于化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理的公告》（食品藥品監(jiān)管總局公告2015年第257號）規(guī)定的程序

49、備案，并按照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第61號）等的有關(guān)要求進(jìn)行試驗(yàn)研究。,4.對無參比制劑需開展臨床有效性試驗(yàn)的品種，應(yīng)區(qū)分兩種情況處理：（1）如屬于未改變處方、工藝的，應(yīng)按一致性評價(jià)辦公室的要求進(jìn)行備案，并按照有關(guān)藥品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則的相應(yīng)要求開展試驗(yàn)研究；（2）如屬于改變已批準(zhǔn)處方、工藝的，按照《藥品注冊管理辦法》補(bǔ)充申請有關(guān)要求開展試驗(yàn)研究。,第

50、八 部分一致性評價(jià)的意義,PART 08,,,仿制藥一致性評價(jià)的必要性：,對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥進(jìn)行一致性評價(jià)，這是補(bǔ)歷史的課。因?yàn)檫^去我們批準(zhǔn)上市的藥品沒有與原研藥一致性評價(jià)的強(qiáng)制性要求，所以有些藥品在療效上與原研藥存在一些差距。歷史上，美國、日本等國家也都經(jīng)歷了同樣的過程，日本用了十幾年的時間推進(jìn)仿制藥一致性評價(jià)工作。開展仿制藥一致性評價(jià)，可以使仿制藥在質(zhì)量和療效上與原研藥一致，在臨床上可替代原研藥，這不僅可以節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，同時也

51、可提升我國的仿制藥質(zhì)量和制藥行業(yè)的整體發(fā)展水平，保證公眾用藥安全有效。仿制藥一致性評價(jià)在我國是補(bǔ)課，也是創(chuàng)新。做到與原研藥質(zhì)量療效一致，我們離創(chuàng)制新藥也就不遠(yuǎn)了。,1,一致性評價(jià)的意義,有利于提高藥品的有效性。百姓用藥必須實(shí)現(xiàn)安全、有效、可及,有利于提升醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展質(zhì)量，進(jìn)一步推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國際化,有利于推進(jìn)供給側(cè)結(jié)構(gòu)性改革。產(chǎn)品質(zhì)量是供給側(cè)問題，是如何更好地滿足市場需求的問題，也是結(jié)構(gòu)性問題,有利于降低百姓用藥支出，節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用,3,4

52、,一是有利于提高藥品的有效性。百姓用藥必須實(shí)現(xiàn)安全、有效、可及。新中國成立以來，仿制藥在保障百姓健康和推動中國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展中發(fā)揮了不可替代的作用。但不可否認(rèn)的是，我國仿制藥雖然能夠保證安全性，但部分品種在質(zhì)量和療效上跟原研藥存在一定差異。通過一致性評價(jià)工作，我國仿制藥質(zhì)量能夠得到大幅提升，百姓用藥的有效性也能隨之得到保障。,二是有利于降低百姓用藥支出，節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用。通過一致性評價(jià)的仿制藥，其質(zhì)量跟原研藥一樣。臨床上優(yōu)先使用這些“可替

53、代”的仿制藥，能夠大大降低百姓的用藥負(fù)擔(dān)，減少醫(yī)保支出，提高醫(yī)?；鸬氖褂眯?。,三是有利于提高藥品的有效性。百姓用藥必須實(shí)現(xiàn)安全、有效、可及。新中國成立以來，仿制藥在保障百姓健康和推動中國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展中發(fā)揮了不可替代的作用。但不可否認(rèn)的是，我國仿制藥雖然能夠保證安全性，但部分品種在質(zhì)量和療效上跟原研藥存在一定差異。通過一致性評價(jià)工作，我國仿制藥質(zhì)量能夠得到大幅提升，百姓用藥的有效性也能隨之得到保障。,四是有利于推進(jìn)供給側(cè)結(jié)構(gòu)性改革

54、。產(chǎn)品質(zhì)量是供給側(cè)問題，是如何更好地滿足市場需求的問題，也是結(jié)構(gòu)性問題。仿制藥質(zhì)量提高了，臨床上實(shí)現(xiàn)與原研藥相互替代，就能夠推動藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的結(jié)構(gòu)性改革，改變現(xiàn)在原研藥在有的大醫(yī)院藥品銷售比達(dá)到80%的局面，有利于降低醫(yī)藥總費(fèi)用支出，有利于淘汰落后產(chǎn)能，提高仿制藥的競爭力。醫(yī)藥企業(yè)通過開展仿制藥一致性評價(jià)，也有利于創(chuàng)新。制劑是有效成分、輔料和包材的有機(jī)結(jié)合，一致性評價(jià)將促進(jìn)企業(yè)更多地進(jìn)行生產(chǎn)工藝和輔料、包材的綜合研究，全面提高制劑水平。