仿制藥一致性評(píng)價(jià)是否應(yīng)這樣開展謝沐風(fēng)

1、謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗(yàn)所xiemufeng@sina.com,—— 我為CFDA獻(xiàn)一計(jì),仿制藥一致性評(píng)價(jià)是否應(yīng)這樣開展？,(1) 請(qǐng)將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會(huì)等)，謝謝您的配合！(2) 請(qǐng)勿交頭接耳，請(qǐng)保持會(huì)場(chǎng)安靜。(3) 無(wú)需拍照，會(huì)后與您分享講義。,★ 以下內(nèi)容僅代表個(gè)人專業(yè)認(rèn)知與體會(huì)，不代表所在單位和官方觀點(diǎn)?！?本人享有此講義的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。,《聲 明》,本 人 工 作 經(jīng) 歷,★

2、 1990年~1995年 日語(yǔ)藥學(xué)班本科★ 1995年~1998年 藥物分析專業(yè)碩士研究生★ 1998年~至今 在上海市藥品檢驗(yàn)所工作至今 十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內(nèi)幕，甚至大量潛規(guī)則……★ 2003年8月 ~ 2004年2月 公派赴日本國(guó)家藥品檢驗(yàn)所進(jìn)修，恰逢該國(guó)《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》如火如荼開展，師從該項(xiàng)工程“總設(shè)計(jì)師”，全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度技術(shù)理念與應(yīng)用。,2015年4月11日 濰坊年會(huì)已做過(guò)發(fā)言題目：我國(guó)仿制藥

3、為何做不好！,第一步：藥學(xué)研究 過(guò)去10年，CDE對(duì)溶出度試驗(yàn)之重要性嗤之以鼻、不屑一顧；相反：要求企業(yè)將“雜質(zhì)研究進(jìn)行到底”，切勿漏檢！,第二步：生物等效性試驗(yàn)沒(méi)有失敗的潛規(guī)則在業(yè)內(nèi)橫行多年，相關(guān)部門視而不見、甚至掩耳盜鈴?。?015年7月22日CFDA頒布“臨床自查公告”宣告了該潛規(guī)則的終結(jié)）第三步：臨床上愈來(lái)愈多的國(guó)產(chǎn)仿制藥呈現(xiàn)安全無(wú)效現(xiàn)狀，導(dǎo)致患者和醫(yī)生愈發(fā)傾向使用原研藥。,第四步：上市抽查按《中國(guó)藥典》檢驗(yàn)，由于

4、溶出度試驗(yàn)要求十分寬泛，使得企業(yè)“想不合格都難”！導(dǎo)致部分安全無(wú)效的仿制藥上市。,卡馬西平片（0.2g規(guī)格）的四條溶出曲線,完美制劑的完美表達(dá)！,槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和45分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得過(guò)55%和不得少于70%,中國(guó)藥典（2015年版）：槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、70％限度,制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的頂層設(shè)計(jì)路線圖,第1步：購(gòu)買來(lái)至少3批原研制劑上市樣品。第2步：

5、深度剖析原研制劑多條特征溶出曲線 → 找到并確立最有區(qū)分力的試驗(yàn)條件 → 將其訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第3步：隨后通過(guò)該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)“撬動(dòng)”和“推動(dòng)”仿制制劑的深入研發(fā)與質(zhì)量控制。 絕非是以“以仿制制劑為出發(fā)點(diǎn)，以仿制制劑溶出曲線作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂依據(jù)”。,尼群地平片的四條溶出曲線,,槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15％的吐溫-80），60分鐘，限度均為80%,中國(guó)藥典（2015年版）：槳板法、100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶

6、液－乙醇(70:30) 900ml，60分鐘，75%限度,來(lái) 氟 米 特 片,★中國(guó)藥典2015年版：槳法、100轉(zhuǎn)、以30%乙醇溶液制成的含0.5%十二烷基硫酸鈉溶液為溶出介質(zhì)、900ml、45min、75%限度。（但卻制訂了3個(gè)已知雜質(zhì)）★美國(guó)藥典2015年版：槳法、100轉(zhuǎn)、以水為溶出介質(zhì)、1000ml、30min、85%限度?！锶毡荆和绹?guó)，但轉(zhuǎn)速采用50轉(zhuǎn)！,【向國(guó)家】洋洋灑灑寫過(guò)幾萬(wàn)字的《我國(guó)如何效仿日本、開展仿制藥質(zhì)量

7、與療效一致性評(píng)價(jià)建議書》，三次上書均石沉大海，只好于2009年伊始在丁香園開辦“溶出度專欄”，并通過(guò)撰文、講課等方式，力爭(zhēng)實(shí)現(xiàn)“自下而上”的變革！,回國(guó)后曾數(shù)次在體制內(nèi)獻(xiàn)言獻(xiàn)策，但均石沉大海,【2009年向CDE建議、依然杳無(wú)音訊】口服固體制劑仿制藥研發(fā)立卷審查重點(diǎn)(1) 連續(xù)三批、每批10萬(wàn)片。(2) 在有針對(duì)性溶出度試驗(yàn)條件下，批批樣品多條溶出曲線均與原研一致后再去做BE試驗(yàn)（再輔以有關(guān)物質(zhì)的“錦上添花”）。(3) 今后市

8、場(chǎng)抽查只抽“多條溶出曲線”,2）然而，CDE根本不待見溶出！☆ 2011年與我同學(xué)（CDE審評(píng)員）的對(duì)話☆ 業(yè)內(nèi)三大專業(yè)人員狀態(tài)（合成人員摳雜質(zhì)摳到“跳樓”、分析人員摳雜質(zhì)摳成“半精神病”、制劑人員整天打游戲，哈哈~~）,2010年1月，與原CDE主任張培培暢談溶出度試驗(yàn)之重要性后，翻譯《日本橙皮書》，并全部登載于CDE官網(wǎng),3）曾上書：給我1個(gè)億，讓我剖析1000個(gè)時(shí)髦品種的“原研制劑多條特征溶出曲線”，隨后以該《數(shù)據(jù)庫(kù)》推動(dòng)我國(guó)

9、仿制制劑開發(fā)，并以此作為未來(lái)市場(chǎng)監(jiān)管抽查的評(píng)價(jià)手段。最終，我可以還給國(guó)家?guī)兹f(wàn)億 ~ 十幾萬(wàn)億！依然未被采納！,2008年，《國(guó)家重大創(chuàng)制新藥項(xiàng)目》出臺(tái)，國(guó)家投入幾十億巨額資金搞創(chuàng)新藥研發(fā)，結(jié)果呢？,4） 只有做好仿制藥，才能夯實(shí)一個(gè)國(guó)家的制劑產(chǎn)業(yè)鏈，創(chuàng)新藥研發(fā)自然水到渠成，否則就是好高騖遠(yuǎn)、癡心妄想。（現(xiàn)在、很多老總腸子悔青~）,無(wú)數(shù)次勸慰國(guó)內(nèi)企業(yè)老總，效仿浙江華海藥業(yè) ——少做創(chuàng)新藥，多做仿制藥、做好仿制藥后走出國(guó)門、目的是“曲線救

10、國(guó)”……,● 背景 按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)都合格，而部分仿制藥的臨床療效卻與原研藥有顯著性差異。● 目的 力爭(zhēng)通過(guò)“探索性研究”，找到我國(guó)已上市仿制藥在體外某些檢測(cè)指標(biāo)上與原研藥的差距，從而為臨床療效差距提供佐證！（本人指導(dǎo)了全國(guó)藥檢所開展“采用體外多條溶出曲線剖析口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”，成果喜人、深感欣悅?。?,“國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”（2008年啟動(dòng)、半保密）,2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示,原研品3個(gè)批號(hào)—— 完美制劑的

11、完美表達(dá)！,2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示,國(guó)內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線！,2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示,國(guó)內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品?。ㄒ曛劣《确轮扑帲?★ 今天又來(lái)獻(xiàn)計(jì)獻(xiàn)策。相信歷史會(huì)證明一切，因本人已掌握行業(yè)發(fā)展真經(jīng)（恕在下顧盼自雄）！,國(guó)產(chǎn)藥質(zhì)量長(zhǎng)期以來(lái)差強(qiáng)人意 → 醫(yī)生和患者愈發(fā)傾向選擇原研藥 → 原研藥價(jià)格高高在上（即便過(guò)了專利期也依然如此）→導(dǎo)致醫(yī)保支出連創(chuàng)新高 → 國(guó)家不堪重負(fù) → 提升國(guó)產(chǎn)仿制藥質(zhì)量迫在眉睫！,仿制藥一致

12、性評(píng)價(jià)工作啟動(dòng)的深層次原因,1）所有品種一擁而上，企業(yè)手忙腳亂~2）國(guó)家給出參比制劑的速度過(guò)于緩慢，企業(yè)不知所措 或 全世界去買參比制劑、可謂焦頭爛額3）評(píng)價(jià)手段采用生物等效性(BE)試驗(yàn)，300~500萬(wàn)元/場(chǎng)的采用導(dǎo)致企業(yè)苦不堪言、無(wú)力殺敵！4）所以，進(jìn)展極度緩慢，前景堪憂。5）未來(lái)有可能變成“一次性評(píng)價(jià)”。,現(xiàn) 狀,種種跡象表明：企業(yè)只要精工細(xì)雕出1批樣品、花費(fèi)幾百萬(wàn)元搞定1次BE試驗(yàn)即可。 國(guó)家對(duì)未來(lái)產(chǎn)品質(zhì)量

13、的監(jiān)管：由于不具備官方的《參比制劑多條特征溶出曲線》，均是企業(yè)自說(shuō)自話剖析所得，所以很有可能“竹籃打水一場(chǎng)空”，就像“GMP”！,在下憂心忡忡：“一致性評(píng)價(jià)”千萬(wàn)不要變成“一次性評(píng)價(jià)”！,結(jié) 果 預(yù) 測(cè),1）第1種情形：很多品種將“全軍覆沒(méi)”，造成臨床缺藥 或是 原研藥1家獨(dú)大的尷尬局面。2）第2種情形：僅有2-3家通過(guò)，價(jià)格也許漲至與原研藥相當(dāng)，醫(yī)保部門和百姓均未受益。3）第3種情形：多家通過(guò)，價(jià)格略微上漲、但依然大幅低于原研藥

14、，醫(yī)保部門和患者均受益（這是各方期待的結(jié)果；但在下認(rèn)為、此種情形的品種將極少?。?本人建議：(1)品 種,就以國(guó)內(nèi)已上市的400~500個(gè)原研藥（直接進(jìn)口或地產(chǎn)化）為突破口，因?yàn)檫@些品種才是臨床“大品種”、才是耗費(fèi)醫(yī)保的“罪魁禍?zhǔn)住?、才是本?xiàng)工作所指，當(dāng)然這勢(shì)必將極大地觸動(dòng)外企在華的既得利益。（ 其他品種暫緩?。?本人建議：(2)參比制劑,就以進(jìn)口或地產(chǎn)化原研藥作為參比制劑，這才是科學(xué)客觀的專業(yè)認(rèn)知。 CFDA懷疑“地產(chǎn)化原研藥

15、”質(zhì)量，這是專業(yè)上的嚴(yán)重失誤！詳見《世界衛(wèi)生組織技術(shù)報(bào)告叢書第36次報(bào)告》,,,,,本人建議：(3)評(píng)價(jià)手段,1. 可豁免生物等效性(BE)試驗(yàn)的品種（主要以體外溶出行為一致性來(lái)評(píng)價(jià)），國(guó)家應(yīng)大膽采納批準(zhǔn)。 請(qǐng)各位參會(huì)人員返回本單位后靜心閱讀《豁免指導(dǎo)原則》，積極申報(bào)，否則您將追悔莫及、甚至痛哭流涕~,（三）溶出度（這是針對(duì)原研制劑溶出行為） 口服固體常釋制劑具有快速溶出的定義是：采用中國(guó)藥典2015版附錄通則（093

16、1）方法1 （籃法），轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn),或是方法2（槳法），轉(zhuǎn)速為每分鐘50或75轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)體積為500ml（或更少），在溶出介質(zhì)：（1）0.1mol/L HCl或是不含酶的模擬胃液；（2）pH4.5緩沖介質(zhì)；（3）pH6.8緩沖介質(zhì)或是不含酶的模擬腸液中，30分鐘內(nèi)API的溶出均能達(dá)到標(biāo)示量的85%以上。,國(guó)家局2016年5月19日頒布《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》,2. 無(wú)法豁免BE試驗(yàn)的品種依然采用溶出度評(píng)價(jià)手段!!!

17、,因?yàn)椋鹤龊萌艹?，便可保證BE試驗(yàn)至少90%成功率！ 關(guān)鍵是找到“最能代表原研制劑內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的那幾條關(guān)鍵性溶出曲線”，這就是本人在日本學(xué)得的精髓和核心。,日本在其《口服固體制劑仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中：1）用了2/3篇幅詳盡闡述“如何剖析原研制劑多條特征溶出曲線” 和 “如何進(jìn)行溶出行為的比較”（詳見本人翻譯稿，已攜帶來(lái)……）。 2）同時(shí)，開宗明義地指出：進(jìn)行多介質(zhì)溶出行為比較，可很大程度上防止“仿制藥在

18、各種患者體內(nèi)生物利用度與原研藥不一致的情況”發(fā)生。 （這是日本1993年成立官方“溶出度試驗(yàn)研究小組”，歷經(jīng)數(shù)年研究的學(xué)術(shù)結(jié)晶）,第一步：國(guó)家負(fù)責(zé)剖析“參比制劑多條特征溶出曲線”，因?yàn)檫@是“標(biāo)桿”。,頂層設(shè)計(jì)如下：,第二步：如既有品種體外溶出行為與參比制劑不一致，企業(yè)開展“二次開發(fā)——改處方、改工藝”。國(guó)家給予企業(yè)約一年時(shí)間。企業(yè)可任意更改、只要最終溶出行為一致即視為通過(guò)?。▋H對(duì)輔料有要求…）,頂層設(shè)計(jì)如下：,第三步：改不到溶出一致，

19、企業(yè)兩個(gè)選擇：放棄文號(hào)或自我挑戰(zhàn)BE試驗(yàn)，但此時(shí)的受試者需根據(jù)實(shí)際情況、酌情考慮。,頂層設(shè)計(jì)如下：,制藥行業(yè)的高科技在哪里？,,兩者為什么會(huì)有差異?兩者血藥濃度為什么不一致?,仿制藥研發(fā)瓶頸在哪里？,懂研發(fā)才能會(huì)評(píng)價(jià)！,(1)原料藥不是藥；(2)工業(yè)制劑學(xué)才是本行業(yè)的高科技,消化道,,,Tablet,到達(dá)作用部位,,,崩解,,溶 液,,溶出,在美國(guó)FDA 1997年頒布的《口服速釋制劑體外溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中有如下描述：,藥物進(jìn)入

20、血液循環(huán)有以下三因素決定：1) 主成分從藥片中釋放出來(lái)（決定性）2) 主成分在生理環(huán)境下的釋放與溶解（決定性）3) 主成分在胃腸道的滲透性（非決定性） 由于藥物在體內(nèi)的血藥濃度變化與主成分的溶出速率密切相關(guān)，所以體外溶出度試驗(yàn)可很大程度上模擬與預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的吸收行為。,影響藥物吸收的因素、均可通過(guò)體外溶出度的試驗(yàn)特征表觀出來(lái)（如下表）。所以說(shuō)，理論上科學(xué)設(shè)計(jì)的體外溶出度試驗(yàn)法是完全可以評(píng)價(jià)制劑生物等效的.,只有溶出度

21、/釋放度才是,☆ 這里所指的溶出度/釋放度系指：在多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定，絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定。☆ 該測(cè)定已成為“剖析”和“肢解”口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種抽絲剝繭、循序漸進(jìn)的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”。,“固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”,原研制劑所具有的多條特征溶出曲線★ 是該品種的 “指紋圖譜” 。★ 是原研制劑的“一根筋”！將其提煉出

22、 來(lái)、仿制制劑研發(fā)便可做到“知己知 彼、百戰(zhàn)不殆”、并具有事半功倍效果。 通過(guò)體外溶出行為一致性的追求，可使 仿制制劑品質(zhì)無(wú)限趨近原研制劑，從 而實(shí)現(xiàn)臨床上的全面替代、而非山寨。,● 體外一致 → 體內(nèi)多數(shù)一致、BE試驗(yàn)成功率高 何謂“體外一致”？ ● 如何提高BE試驗(yàn)成功率？ 不可能試驗(yàn)1個(gè)處方、進(jìn)行1次預(yù)BE。,第 一 層 理 解：,那么，原研制劑什么樣的溶出曲線才是(1)有區(qū)分力、

23、(2)有體內(nèi)外相關(guān)性呢？,如去驗(yàn)證，對(duì)于仿制藥企業(yè)將勞民傷財(cái)。 請(qǐng)相信日本國(guó)家層面專家的專業(yè)水準(zhǔn)！ 本人回國(guó)后已驗(yàn)證了13年。,根據(jù)制劑難度，主要有以下五大類：(1) 難溶性藥物（至少4條曲線）(2) 腸溶制劑（至少6條曲線） (3) 緩控釋制劑（至少9條曲線） (4) pH值依賴性制劑（至少5條曲線） (5) 治療窗狹窄制劑（至少8條曲線）[詳見本人文章或講義……],★ 有區(qū)分力的溶出度具體試驗(yàn)條件請(qǐng)參閱PM

24、DA網(wǎng)站（http://www.pmda.go.jp/）上的每一個(gè)仿制藥研發(fā)概述（IF文件）；且“從來(lái)不摳雜質(zhì)，只摳溶出”，哈哈~~,價(jià)值連城的資料——日本藥審中心(PMDA)網(wǎng)站上的IF文件,發(fā)達(dá)國(guó)家向非發(fā)達(dá)國(guó)家“發(fā)射的三枚煙霧彈”,(1) 有關(guān)物質(zhì)：目的為引入歧途。(2) 溶出度：歐美國(guó)家公開的實(shí)驗(yàn)條件幾乎均無(wú)區(qū)分力，包括《進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》！(3) 潛在雜質(zhì)/基因毒性雜質(zhì)：發(fā)達(dá)國(guó)家出品的高端分析儀器銷售火爆，賺得盆滿缽滿、樂(lè)不可

25、支~ (4) 其他：走著瞧、呵呵~~,第一枚“煙霧彈”：溶出度 既有公開的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很多均采用高轉(zhuǎn)速或高濃度表面活性劑或高溶解性介質(zhì)等沒(méi)有區(qū)分力的溶出度試驗(yàn)條件★ 國(guó)外公開的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢測(cè)原研制劑樣品發(fā)現(xiàn)：很多都是15~20min、85%以上，沒(méi)有區(qū)分力。,第一枚“煙霧彈”：溶出度 如英國(guó)藥典：雜質(zhì)羅列了很多、且還有對(duì)照品發(fā)售；而收載的制劑卻很少，甚至有些難溶性口服固體制劑竟然沒(méi)有溶出度試驗(yàn)，緩控釋制劑更是1個(gè)品種也

26、沒(méi)有釋放度試驗(yàn)！ 難道英國(guó)人缺心眼、呵呵~~ 請(qǐng)記?。豪贤獠皇恰岸底印?、 世界沒(méi)有“活雷鋒”！,第一枚“煙霧彈”：溶出度 再如：ICH迄今都沒(méi)有專門針對(duì)溶出度試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，而雜質(zhì)研究卻有多個(gè)指導(dǎo)原則，因?yàn)樗麄冊(cè)缫巡辉偕a(chǎn)原料藥，給非發(fā)達(dá)國(guó)家套上了技術(shù)枷鎖！ 歐美總是鼓吹：體外溶出度不重要、體內(nèi)BE試驗(yàn)才最重要！除非建立起體內(nèi)外相關(guān)性。而真實(shí)情況呢~,★ FDA的C

27、DER部門于2012年下半年推出的《“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”理念應(yīng)用于仿制藥申報(bào)》2個(gè)模板。北京大學(xué)藥物信息與工程研究中心 組織翻譯，購(gòu)買網(wǎng)址： http://www.cpier.pku.edu.cn/zh-cn/page/1362044792,FDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)采用2.0%SDS，經(jīng)剖析原研制劑，20min已達(dá)95%，沒(méi)有區(qū)分力，改為1.0%SDS，使45min達(dá)90%，最為理想！,★ FDA的CDER部門屬下的仿制藥審評(píng)辦公室（OGD）

28、于2006年推出了2個(gè)《原料藥+制劑》仿制藥申報(bào)模板，極賦參考價(jià)值。網(wǎng)址：http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm120971.htm，網(wǎng)頁(yè)的● Model Quality Ov

29、erall Summaries ○ for an extended release capsule (PDF - 235KB) ○ for an immediate release tablet (PDF - 314KB) 里面的雜質(zhì)研究與控制極為科學(xué)理性，絕沒(méi)有如我們的部分CDE老師要求得那樣……，不信您看看~ 拋磚引玉一下……,典型的pH值依賴性藥物：美國(guó)藥典采用沒(méi)有區(qū)分力的快速釋放介質(zhì)1.2，我公司

30、改為4.5！,那是因?yàn)椋好绹?guó)同仁未能像日本人那樣，深入開展體外溶出行為比對(duì)，而是被煙霧彈迷惑、照搬照抄《美國(guó)藥典》和《FDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)》試驗(yàn)條件后、就貿(mào)然去做BE試驗(yàn)所致！,美國(guó)海歸們說(shuō)：我們?cè)诿绹?guó)做BE試驗(yàn)的成功率也就50~60%，怎么可能有謝沐風(fēng)說(shuō)的90%成功率？,當(dāng)體外出現(xiàn)某介質(zhì)溶出行為不一致時(shí) → 臨床上就極有可能出現(xiàn)對(duì)于某類患者與原研藥有差異情形,第 二 層 理 解：,pH 7,溶出度,pH 1,.,.,,,,,,,,,,

31、,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),往往是BE試驗(yàn)受試者,實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度,不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性,A藥廠產(chǎn)品（原研藥）,B藥廠產(chǎn)品（仿制藥）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

32、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

33、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),年 輕 人,,,老 年 人,無(wú)法采用老年人作為BE試驗(yàn)受試者，那該實(shí)驗(yàn)如何進(jìn)行？,★ 只要有1條曲線不一致，就應(yīng)酌情考慮BE試驗(yàn)受試者，如采用(1)患者作為受試者、(2)選用胃酸缺

34、乏小伙子作為受試者。,體外溶出度試驗(yàn)與BE試驗(yàn)的相關(guān)性,體內(nèi)一致、即BE試驗(yàn)成功 → 并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。 因BE試驗(yàn)是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、這也是BE試驗(yàn)的局限性所在。而原研制劑在臨床階段經(jīng)過(guò)大量病例驗(yàn)證。 越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)BE試驗(yàn)的部分仿制藥臨床療效與原研藥依然有差距。,第 三 層 理 解：,美國(guó)Hatch-Waxman法案針對(duì)BE試驗(yàn)有1個(gè)核心前提：假設(shè)在健康人群中取得

35、的生物等效性研究數(shù)據(jù)對(duì)病人是等同的。 但該假設(shè)很多情形是不成立的，蓋因采用年輕力壯男性作為受試者、是最低要求、其體內(nèi)環(huán)境與中老年人相差甚遠(yuǎn)，而原研制劑是經(jīng)臨床大量患者驗(yàn)證。（引申至美國(guó)做BE試驗(yàn)的“潛規(guī)則”）,生物等效性(BE)試驗(yàn)是金標(biāo)準(zhǔn)嗎？—— 是“科學(xué)的走形式”、呵呵~~,除非該實(shí)驗(yàn)采用“各年齡段、男女各半”進(jìn)行，但不現(xiàn)實(shí)、仿制藥企業(yè)在經(jīng)濟(jì)上也承受不起。日本早在1998年便已意識(shí)到，故制訂了“兩手都要抓、兩手都要硬”的技術(shù)要

36、求 —— 針對(duì)仿制制劑研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)，嚴(yán)格要求體外溶出行為的一致性，故該國(guó)是全世界仿制藥審評(píng)最為嚴(yán)格的國(guó)家。,所以說(shuō)：(1)現(xiàn)今的BE試驗(yàn)不是“金標(biāo)準(zhǔn)”,“在有區(qū)分力、針對(duì)性的溶出度試驗(yàn)條件下做到仿制制劑溶出行為與原研制劑一致” VS “采用小伙子作為受試者的BE試驗(yàn)”。,無(wú)論是(1)科學(xué)性：仿制制劑品質(zhì)趨近原研制劑的程度、(2)杜絕造假、(3)費(fèi)用支出、(4)開展方便程度、 (5)能否重現(xiàn)、 (6)未來(lái)質(zhì)量監(jiān)控等諸多方面，前者均勝于后

37、者！,“在有區(qū)分力、針對(duì)性的溶出度試驗(yàn)條件下做到仿制制劑溶出行為與原研制劑一致” VS “采用小伙子作為受試者的BE試驗(yàn)”。,所以、本人才敢給出BE試驗(yàn)成功概率至少90%的結(jié)論（有點(diǎn)兒顛覆、呵呵~~）,只有通過(guò)對(duì)體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加仿制藥在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度與原研制劑一致的概率。只有通過(guò)這一手段才能彌補(bǔ)“生物等效性試驗(yàn)的局限與不足”！,對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義,體內(nèi)不一致、即BE試驗(yàn)失

38、敗 → 則肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度條件下找到兩者的顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度研究的深度與程度了（已有愈來(lái)愈多的案例證明）（引申至美國(guó)藥典溶出度3~7法……）把數(shù)據(jù)發(fā)給我，我?guī)湍鉀Q！,第四層理解：BE試驗(yàn)失敗了怎么辦？,只要體外溶出度試驗(yàn)比較得越充分、越多層次、多角度，多方面（包含那條體內(nèi)外相關(guān)性曲線的概率將極大），就可使仿制藥的內(nèi)在品質(zhì)無(wú)限趨近于原研藥，從而實(shí)現(xiàn)仿制藥的品質(zhì)提升，做到簡(jiǎn)便易行、科學(xué)合理、便于重現(xiàn)、難以造假。引申至：

39、發(fā)達(dá)國(guó)家制藥企業(yè)內(nèi)液相儀:溶出儀≈1:1以及本人對(duì)浙江華海藥業(yè)的親身感受,溶出度才是做得越多越好、而非雜質(zhì)！,(4) 雜 質(zhì),無(wú)需進(jìn)行與原研制劑的雜質(zhì)譜比對(duì)研究，只要按照《中國(guó)藥典》或現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格即可，因?yàn)檫@些標(biāo)準(zhǔn)已對(duì)雜質(zhì)要求十分嚴(yán)格。別再給企業(yè)“加碼”了，更何況還是口服的！,四、未來(lái)市場(chǎng)抽查：抽多條溶出曲線—— 因已建立官方的《參比制劑多條溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)》,為未來(lái)市場(chǎng)監(jiān)管藥品質(zhì)量提供了一種穩(wěn)定的技術(shù)支撐與可操作性措施。,五