侵襲性真菌感染診斷與對(duì)策

1、侵襲性真菌感染診斷與對(duì)策,,CAN 2000-W-6030-SS,真菌是院內(nèi)感染常見(jiàn)微生物,占院內(nèi)感染的7.5%腫瘤/白血病病人發(fā)病率為8%嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷病人高達(dá)16%死亡率達(dá)55%-70%,真菌感染：一種日益嚴(yán)重的疾病,近年來(lái)真菌感染病例顯著增長(zhǎng)誘因：宿主疾病免疫抑制劑的應(yīng)用廣譜抗生素的使用導(dǎo)管留置長(zhǎng)期住院（ICU等） . . . . . .,美國(guó)1980年和1997年前十位導(dǎo)致死亡的感染性疾病,CAN 200

2、0-W-6030-SS,真菌感染導(dǎo)致的sepsis（美國(guó)1979-2000）,Data from US hospital discharge statistics N=750,000,000Source: Martin et al, New Engl J Med 2003; 348: 1546-54,CAN 2000-W-6030-SS,念珠菌屬感染伴隨高死亡率,念珠菌性血液感染患者,Edmond MB, Wallace SE, M

3、cClish DK, Pfaller MA, Jones RN, Wenzel RP Clin Infect Dis 1999;29:239-244.,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,40%,25%,患者比例,,細(xì)菌性（非念珠菌）血液感染患者,49家美國(guó)醫(yī)院開(kāi)展的為期3年的醫(yī)院內(nèi)血液感染的監(jiān)測(cè)研究,CAN 2000-W-6030-SS,曲霉菌: 日益嚴(yán)重的問(wèn)題,曲霉菌感染的發(fā)病率顯著

4、升高 免疫抑制患者的發(fā)病率顯著升高侵襲方式增多曲霉菌是繼念珠菌之后的第二常見(jiàn)真菌病原體雖然經(jīng)過(guò)治療，免疫抑制患者的死亡率仍達(dá)90%,Andriole VT. J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Groll AH et al. Adv Pharmacol 1998;44:343-500; Denning DW. Clin Infect Dis 1998;26:781-805; Andr

5、iole VT. Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19-36; Lin S-J et al. Clin Infect Dis 2001;32:358-366; Paterson DL, Singh N. Medicine (Baltimore) 1999;78:123-138.,真菌感染的流行病學(xué)概況,念珠菌仍然是院內(nèi)感染的主要病原菌。絕大部分感染是由多種念珠菌感染引起，而不僅只是白色念珠菌。念珠

6、菌血癥以白色念珠菌為主，但有下降趨勢(shì)，其他非白念如：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和熱帶念珠菌，克柔念珠菌占總病例約 50%非白色念珠菌（如光滑念珠菌，葡萄牙念珠菌，近平滑念珠菌）對(duì)常用抗真菌藥耐藥（如氟康唑等）。曲霉菌感染的發(fā)病率顯著升高，死亡率更高。非曲霉霉菌感染增加。某些曲霉菌（如土曲霉）在臨床上對(duì)兩性霉素B產(chǎn)生耐藥性。真菌感染發(fā)生率迅速增加，死亡率高，是日益嚴(yán)重的問(wèn)題。,The first Anti-infection Sev

7、ere Forum，July 2004，Hangzhou，China,CAN 2000-W-6030-SS,血液病/惡性腫瘤IFI（Invasive Fungal Infections）診斷標(biāo)準(zhǔn),,,確診,臨床診斷,擬診,深部組織感染—病理支持真菌血癥—血培養(yǎng)陽(yáng)性,1項(xiàng)宿主因素+1項(xiàng)主要（2項(xiàng)次要）臨床標(biāo)準(zhǔn)+1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),1項(xiàng)宿主因素+1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),或1項(xiàng)主要（2項(xiàng)次要）臨床標(biāo)準(zhǔn),CAN 2000-W-6030-SS,Blu

8、mberg HM, Jarvis WR, Soucie JM et al and the NEMIS Study Group Clin Infect Dis 2001;33:177-186; Garber G Drugs 2001;61(suppl 1):1-12. 國(guó)家霉菌病流行病學(xué)調(diào)查 (NEMIS)是于1993-1995年間在6個(gè)美國(guó)調(diào)查地點(diǎn)進(jìn)行的前瞻性、多中心研究。研究對(duì)象是在外科和新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房>48小時(shí)的患者，

9、目的是調(diào)查上述患者發(fā)生念珠菌血液感染(CBSIs)的危險(xiǎn)因素等級(jí)。在4276位患者中，出現(xiàn)42例CBSIs。,侵襲性真菌感染的高?；颊?潛在的危險(xiǎn)因素包括： 非中性粒細(xì)胞減少患者 急性腎功能衰竭 胃腸外營(yíng)養(yǎng) 抗厭氧菌藥物 之前使用萬(wàn)古霉素 脂肪乳制劑 之前接受手術(shù),中性粒細(xì)胞減少患者 白血病/癌癥 器官移植/BMT 使用廣譜抗厭氧菌抗生素 之前使用萬(wàn)古霉素 免疫抑制狀態(tài) 外科手術(shù) 留置導(dǎo)管,,CAN

10、 2000-W-6030-SS,,侵襲真菌感染目前存在的問(wèn)題,1. 臨床醫(yī)師診斷困難： ? 臨床上沒(méi)有典型的癥狀或體征。 ? 臨床醫(yī)師送標(biāo)本時(shí)不注重真菌的監(jiān)測(cè)。 ? 沒(méi)有良好的實(shí)驗(yàn)室檢查方法或檢查的價(jià)格昂貴。 ? 實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)陽(yáng)性率不高。 2. 深部真菌感染發(fā)病率明顯上升 念珠菌屬中非白念株增多，少見(jiàn)的真菌感染增多 (曲霉菌、足根霉菌屬、鐮刀菌屬等)－治療困難 3.對(duì)氟康唑、二性霉素B耐藥菌株產(chǎn)生，并有增加的趨勢(shì)。,CAN

11、 2000-W-6030-SS,目前抗侵襲性真菌感染的治療方法,兩性霉素B是療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是安全性和耐受性不佳 腎毒性導(dǎo)致：住院時(shí)間延長(zhǎng)，費(fèi)用增加腎功能衰竭增加死亡率三唑類(lèi)耐受性相對(duì)較好，但僅極少數(shù)具備抗曲霉菌的可靠的臨床療效氟康唑耐受性良好，但不具備有臨床意義的抗曲霉菌活性，同時(shí)對(duì)部分念珠菌耐藥伊曲康唑具有抗曲霉菌的適應(yīng)癥，但在肌酐清除率小于30ml/min不能使用，同時(shí)還有其他方面的缺點(diǎn)。,CAN 2000-W-6

12、030-SS,目前抗侵襲性真菌感染的治療現(xiàn)狀,現(xiàn)有抗真菌藥物品種少，療效不滿意，毒性大臨床缺乏一種療效和安全性兼顧的抗真菌藥物,WangFu，Anti-fungal meeting，Sept. 2004，Shanghai，China,CAN 2000-W-6030-SS,預(yù)防治療,指在真菌感染高危的患者中,預(yù)先應(yīng)用抗真菌治療。適合進(jìn)行預(yù)防性治療的患者群包括:接受高強(qiáng)度免疫抑制治療的骨髓移植患者、急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)階段粒細(xì)胞缺乏并

13、同時(shí)接受大劑量皮質(zhì)激素的患者、淋巴瘤接受利妥昔單抗或嘌呤類(lèi)似物聯(lián)合化療出現(xiàn)粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞雙重減少的患者等。預(yù)防治療的療程以2~4周為宜。,CAN 2000-W-6030-SS,經(jīng)驗(yàn)性治療,IFI的臨床表現(xiàn)無(wú)特殊性,病原體的檢出需要一定的時(shí)間,難以早期確診,而延誤治療常導(dǎo)致患者死亡。為此,經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療顯得尤其重要。經(jīng)驗(yàn)性治療指在免疫缺陷、長(zhǎng)期應(yīng)用激素治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱,廣譜抗生素治療7d無(wú)效者,或者起初有效但3~7d后再現(xiàn)發(fā)

14、熱,在積極尋找病因的同時(shí),可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌治療。到目前為止，對(duì)惡性血液病患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療是應(yīng)用抗真菌藥物的最常見(jiàn)的指征。所選擇的抗真菌藥物應(yīng)當(dāng)對(duì)大多數(shù)可能的病原體具有廣譜的抗菌活性并具有良好的安全性。,CAN 2000-W-6030-SS,美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)念珠菌病治療指南 中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性治療,應(yīng)當(dāng)同時(shí)覆蓋酵母菌 (如念珠菌)和霉菌(如曲霉菌)適用于接受4-7天抗細(xì)菌治療后仍不明原因的持續(xù)發(fā)熱患者一旦開(kāi)始用藥，

15、治療應(yīng)持續(xù)，直至中性粒細(xì)胞減少癥緩解,Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2004;38:161-189,CAN 2000-W-6030-SS,臨床診斷患者的治療,在臨床診斷IFI的情況下,應(yīng)足量、足療程應(yīng)用抗真菌治療,以免疾病復(fù)發(fā)。推薦治療藥物: 應(yīng)根據(jù)臨床推斷的致病菌種,可選擇伊曲康唑、兩性霉素B和氟康唑,也可考慮伏立康唑和卡泊芬凈。,CAN 2000-W-6030-SS,,目前常用的抗真菌治療藥物

16、比較,,不敏感菌 / 缺點(diǎn),作用機(jī)制 / 敏感菌,Fungizone?兩性霉素B,念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌,土曲霉菌、放線菌屬腎毒性、增加死亡率,兩性霉素B脂質(zhì)體劑型,念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌,氟康唑,白念、隱球菌,曲霉菌屬、非白念（光滑與克柔）肝毒性、耐藥率逐年上升,多烯類(lèi),唑類(lèi),,伊曲康唑,念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌,鐮刀霉菌、毛霉菌肌酐清除率小于30ml/min不能使用,,同上 腎毒性較低,,伏立康唑,念珠菌屬、曲

17、霉菌屬、隱球菌鐮刀霉菌,接合菌肌酐清除率小于50ml/min不能使用靜脈注射,,棘白菌素類(lèi),卡泊芬凈,念珠菌屬、曲霉菌屬副作用少,,隱球菌、鐮刀霉菌、毛霉菌嚴(yán)重肝損禁用,抑制β(1-3)-D-葡聚糖—細(xì)胞壁(人類(lèi)無(wú)）,抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶—細(xì)胞膜,與麥角固醇結(jié)合—細(xì)胞膜,正常細(xì)胞損害 麥角中毒 心律失常等,CAN 2000-W-6030-SS,卡泊芬凈-作用機(jī)制(1),β(1,3)-D-葡聚糖對(duì)于許多真菌

18、，包括曲霉菌和念珠菌屬的細(xì)胞壁的完整性是至關(guān)重要的 卡泊芬凈特異性抑制β(1-3)-D-葡聚糖合成，破壞真菌細(xì)胞壁的完整性 真菌細(xì)胞壁的通透性改變，滲透壓消失，細(xì)胞溶解人類(lèi)細(xì)胞中無(wú)β(1-3)-D-葡聚糖合成,Groll AH, Walsh TJ. Curr Opin Infect Dis 1997;10:449-458; Tkacz JS. In: Emerging Targets in Antibacterial and An

19、tifungal Chemotherapy. New York: Routledge, Chapman & Hall, 1992:495-523; Franzot SP, Casadevall A. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:331-336.,CAN 2000-W-6030-SS,Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congre

20、ss of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,卡泊芬凈-作用機(jī)制(2),核苷類(lèi)似物,?-(1,3)-D-葡聚糖,麥角甾醇多烯氮唑類(lèi),真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層,真菌細(xì)胞壁,?-(1,6)-葡聚糖,?-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑,細(xì)胞核,,,,,,,,,突破性的作用機(jī)制: 針對(duì)病原體，而不是

21、患者,CAN 2000-W-6030-SS,科賽斯－廣譜抗真菌活性,Data on file, MSD; Bartizal K, Gill CJ, Abruzzo GK et al Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2326-2332.,白色念珠菌,光滑念珠菌,白色念珠菌屬,近平滑念珠菌,熱帶念珠菌,克柔念珠菌,高里念珠菌,解脂念珠菌,杜氏念珠菌,乳酒念珠菌,葡萄牙念珠菌,皺褶念珠菌,黃曲霉菌,煙曲

22、霉菌,土曲霉菌,黑曲霉菌,構(gòu)巢曲霉菌,非白色念珠菌屬,曲霉屬,,,超廣譜體外抗真菌活性,假熱帶念珠菌,CAN 2000-W-6030-SS,卡泊芬凈用于曲菌病挽救治療,多中心、開(kāi)放、 非對(duì)照研究；共計(jì)90例患者，其中83例可進(jìn)行評(píng)估 卡泊芬凈 70 mg ,1次/日 X 1天, 隨后以50 mg ,1次/日維持診斷標(biāo)準(zhǔn) 有病例記錄的侵襲性曲菌病(52例[62.7%]確診，31例[37.3%]可疑), 以及標(biāo)準(zhǔn)治療方法難治(71例

23、[81.5%])或不能耐受(12例[18.5%])20例(24.1%)患者存在中性粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<500) 治療反應(yīng)定義：滿意的治療反應(yīng): 獲得完全或部分治療反應(yīng)欠滿意的治療反應(yīng): 治療失敗，病情無(wú)變化由獨(dú)立專(zhuān)家組進(jìn)行病例審核,,Maertens J et al. Clin Infect Dis 2004;39:1563-1571,CAN 2000-W-6030-SS,專(zhuān)家組的療效評(píng)估,主要療效分析

24、(所有被診斷為侵襲性曲菌病而且接受至少1次劑量卡泊芬凈的患者),,次要分析: 卡泊芬凈療程 >7天的患者　　37/66 (56.1%)難治性患者和對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方法不耐受的患者獲得滿意治療反應(yīng)的比例分別為28/71 (39.4%)和9/12 (75.0%),,Maertens J et al. Clin Infect Dis 2004;39:1563-1571,CAN 2000-W-6030-SS,隨機(jī)、雙盲(贊助方也對(duì)研究

25、處于盲態(tài))、多中心研究，20個(gè)國(guó)家、56個(gè)中心的成年患者參與研究卡泊芬凈 vs. 去氧膽酸兩性霉素B卡泊芬凈50 mg/天 (首日給予70 mg負(fù)荷劑量)無(wú)中性粒細(xì)胞減少癥者：兩性霉素 0.6-0.7 mg/kg/天；中性粒細(xì)胞減少癥者：兩性霉素 0.7-1.0 mg/kg/天非劣效檢驗(yàn)符合所有侵襲性念珠菌病患者以及念珠菌血癥亞組患者的效能要求根據(jù)是否存在中性粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)20)將患者分層每日給予患者安慰劑

26、輸注(雙盲模擬設(shè)計(jì))以維持盲態(tài),,,,,侵襲性念珠菌病的對(duì)照研究,CAN 2000-W-6030-SS,卡泊芬凈71/88,兩性霉素B63/97,*可評(píng)價(jià)患者分析 是一項(xiàng)次級(jí)分析。摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):2020–2029.,靜脈給藥治療結(jié)束時(shí)具有有效總反應(yīng)的病人比例 (關(guān)于治療效果的測(cè)試),侵襲性念珠菌病 (試驗(yàn)方案 014) 同兩性霉素B的有效性比較

27、(可評(píng)價(jià)患者分析),可評(píng)價(jià)患者(n=185)p=0.03,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,,,,,,,,,,,,,,,,80.7%,64.9%,患者的百分比,CAN 2000-W-6030-SS,粗死亡率**(p=0.53),,,,,,,,0,10,20,30,40,50,,,,,歸因死亡率*(p=0.57),侵襲性念珠菌病 (試驗(yàn)方案 014)死亡率評(píng)估,卡泊芬凈70/50 mg兩性霉素B

28、0.6–1.0 mg/kg,,,患者的百分比,,*歸因死亡率的定義為滿足一下標(biāo)準(zhǔn)中的任何一條: – 死亡48小時(shí)內(nèi)獲得了陽(yáng)性的念珠菌培養(yǎng)結(jié)果 – 尸檢中發(fā)現(xiàn)了組織病理學(xué)上或者微生物學(xué)上念珠菌感染的證據(jù) – 經(jīng)過(guò)檢查者鑒定確定念珠菌感染為死因之一**粗死亡率的定義為由全部原因所導(dǎo)致的死亡的比率摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):2020–2029

29、.,4.4%,7.2%,34.2%,30.4%,CAN 2000-W-6030-SS,所有p值均 <0.03；卡泊芬凈同兩性霉素B相對(duì)危險(xiǎn)性之比 95% CI <1CI=置信區(qū)間摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):2020–2029; Perfect J. Presented at the 12th European Congress of Clinical M

30、icrobiology 以及 Infectious Diseases, Milan, Italy, April 24–27, 2002.,全部的藥物相關(guān)不良事件,藥物注射相關(guān)的全身性不良事件,藥物不良事件引起的用藥中斷,導(dǎo)致低鉀血癥需要補(bǔ)鉀治療,腎臟毒性,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,,42.1%(48/114),,,,,,,,,,,75.2%(94/125),2.6%(3

31、/114),23.2%(29/125),20.2%(23/114),48.8%(61/125),11.4%(13/114),26.4%(33/125),8.4%(8/95),24.8%(26/105),侵襲性念珠菌病 (試驗(yàn)方案 014)卡泊芬凈同兩性霉素B的安全譜比較圖,患者的百分比,,卡泊芬凈70/50 mg (n=114)兩性霉素B 0.6–1.0 mg/kg (n=125),,,CAN 2000-W-6030-

32、SS,血清肌酐水平升高的患者百分比,,卡泊芬凈治療局部侵襲性念珠菌病在腎毒性方面，與兩性霉素B進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照,,Villanueva A et al. Clin Infect Dis 2001;33:1529-1535 Arathoon EG et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:451-457,隨機(jī)、雙盲、多中心臨床研究 卡泊芬凈與脂質(zhì)體兩性霉素B用于持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患

33、者的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療,T. Walsh, C. Sable, B. dePauw, G. Donowitz , J. Maertens, L. Baden, M. Bourque, R. Lupinacci, B.Y. Nguyen, H. Teppler,,New England Journal of Medicine2004;351:1391-1402,CAN 2000-W-6030-SS,科賽斯－全新的金標(biāo)準(zhǔn)－臨床結(jié)果總結(jié),食

34、道與口咽部念珠菌感染科賽斯與兩性霉素B療效相當(dāng)侵襲性念珠菌病與難治性侵襲性曲霉菌病科賽斯與兩性霉素B療效相當(dāng)或優(yōu)于長(zhǎng)期粒缺伴發(fā)熱病人疑似真菌感染的經(jīng)驗(yàn)治療科賽斯療效優(yōu)于脂質(zhì)體兩性霉素B安全性/耐受性:科賽斯具備良好的安全性和耐受性以上實(shí)驗(yàn)中各種類(lèi)型不良反應(yīng)均顯著小于兩性霉素B,Data on file, MSD.,CAN 2000-W-6030-SS,推薦給藥方案,預(yù)防用藥：伊曲康唑、氟康唑 口服為主經(jīng)驗(yàn)用藥：一線

35、：伊曲康唑、氟康唑 、 兩性霉素B 二線：伏立康唑、卡泊芬凈 搶先治療 伏立康唑、卡泊芬凈臨床診斷治療：伊曲康唑、氟康唑 、兩性 霉素B，伏立康唑、卡泊芬凈,CAN 2000-W-6030-SS,強(qiáng)調(diào),最后仍需強(qiáng)調(diào)的是，深部侵襲性真菌感染的治療重在“扶正”----增強(qiáng)機(jī)體免疫防御能力，減

36、少和祛除高危因素，現(xiàn)有的抗真菌藥物一則療效有限，二則多伴隨有一定的副作用，故應(yīng)科學(xué)、謹(jǐn)慎地加以使用。 真菌藥物+細(xì)胞因子/靜丙 or others,CAN 2000-W-6030-SS,值得推薦的深部真菌感染血清學(xué)檢測(cè),?-(1,3)-D-葡聚糖 G試驗(yàn)Oba-yashi以血漿濃度20pg/ml為界值，41例確診病員（以活檢和培養(yǎng)陽(yáng)性為標(biāo)準(zhǔn)）中有37例為陽(yáng)性，陽(yáng)性率為90%；59例其他原因所致發(fā)熱全部陰性，陰性率為1