神經肌肉傳遞機理

1、神經肌肉興奮傳遞,賈佳2016.6.1,,神經肌肉接頭的解剖,運動神經末梢與接頭前膜神經肌肉接頭后膜接頭間隙旁接頭間隙,,運動神經末梢與接頭前膜,突觸囊泡(膽堿+乙酸 乙?；D移酶 乙酰膽堿)神經末梢的重要亞顯微結構（線粒體、滑面內質網(wǎng)、細胞骨架、釋放點）接頭前乙酰膽堿受體（ 接頭后膜乙酰膽堿受體）接頭前膜鈣通道和鉀通道（四乙銨）施萬細胞,,,,神經肌肉接頭后膜,煙堿型乙酰膽堿受體 成熟型：成人未成熟型：胎兒，病理

2、情況,,接頭間隙,接頭前膜和接頭后膜之間的裂隙乙酰膽堿酯酶,,接頭旁地帶,乙酰膽堿受體和鈉通道接頭信息傳遞至肌纖維膜,神經肌肉興奮傳遞,乙酰膽堿釋放、降解、合成和再利用乙酰膽堿與接頭后膜乙酰膽堿受體結合引起電位變化及興奮在肌纖維膜上的傳播,,神經末梢興奮與乙酰膽堿釋放,神經末梢以“量子形式”釋放乙酰膽堿神經末梢釋放乙酰膽堿與鈣離子內流 （強直刺激后易化 非去極化肌松藥）胞吐作用 蛋白介導（破傷風毒素分解 SNARE蛋白）

3、 鈣離子囊泡的修復、乙酰膽堿的再合成及利用,,乙酰膽堿與受體結合和興奮傳遞,乙酰膽堿受體（2αβεδ）特異性陽離子通道（鈉離子和鈣離子內流，鉀離子外流）,,神經肌肉興奮傳遞,,,肌松藥的作用機制,競爭性阻滯非競爭性阻滯,,競爭性阻滯,去極化肌松藥與非去極化肌松藥的共同點 與乙酰膽堿受體上的α亞基結合 去極化肌松藥產生終板膜去極化非去極化肌松藥不產生終板膜去極化,,非去極化肌松藥的作用機制,濃

4、度、親和力、肌松藥在體內的消除非去極化肌松藥影響突觸前膜的正反饋機制膽堿酯酶抑制藥（ 1:1；1:4）拮抗時機其他拮抗劑：鉀通道阻滯劑 γ環(huán)糊精衍生物（布瑞亭，氨基 甾類 維庫、羅庫）,,,去極化肌松藥的作用機制,先激動后阻滯琥珀膽堿：結構相似、親和力大、被假性膽堿酯酶分解接頭旁肌膜上的鈉通道：對化學物質無反應，跨膜電壓發(fā)生變化時引起鈉離子內流鈉通道：

5、時間依賴性閘門 電壓依賴性閘門,,琥珀膽堿作用機制,分為三個區(qū)域1.接頭后膜區(qū)：產生終板電位2.接頭旁區(qū)域：開始產生終板電位，持續(xù)去極化后鈉通道失活，不能傳遞興奮3.肌纖維膜區(qū)：鈉通道靜息狀態(tài) 抗膽堿酯酶藥不能拮抗的原因！,,非競爭性阻滯,作用于乙酰膽堿受體的非乙酰膽堿結合位點，通過影響肌纖維膜的流動性，影響神經肌肉興奮傳遞。1.乙酰膽堿受體離子通道阻滯 肌松藥或某些藥物可直接非競爭性阻

6、塞離子通道，或影響離子通道的離子流動，使神經肌肉接頭后膜不能正常去極化，從而減弱或阻滯了神經肌肉興奮傳遞。 分為關閉型阻滯和開放型阻滯。如：局部麻醉藥和鈣通道阻滯藥能阻斷鈉通道和鈣通道的離子內流。某些局麻藥和抗生素通過關閉型離子通道阻滯干擾神經肌肉興奮傳遞。,,非競爭性阻滯,2.受體脫敏感阻滯 運動終板長時間受到乙酰膽堿或其它激動劑作用，對激動劑開放離子通道的作用不再敏感。 如：乙酰膽堿受體激動劑（琥珀膽堿）、

7、氟烷、異氟烷、局部麻醉藥、巴比妥類、抗膽堿酯酶藥、鈣通道阻滯藥等。 琥珀膽堿使用后能增強非去極化藥物的作用!,,非競爭性阻滯,3. Ⅱ相阻滯 相對于Ⅰ相去極化阻滯作用，Ⅱ相阻滯由于去極化藥物長時間與膽堿受體結合，產生阻滯性質變化，其中可能引起受體脫敏感阻滯，但并不完全一樣；此時，即使肌松藥與受體已經分離，但是受體與乙酰膽堿結合能力下降，表現(xiàn)為類似非去極化肌松藥阻滯狀態(tài)。 Ⅱ相阻滯是一個復雜和不斷變

8、化的現(xiàn)象，最好不用膽堿酯酶抑制劑來逆轉其作用。,,神經肌肉興奮傳遞異常,三個重要環(huán)節(jié)：1.接頭前膜鈣離子通道開放，使鈣離子內流激發(fā)囊泡胞吐釋放乙酰膽堿。2.乙酰膽堿進入接頭間隙。3.乙酰膽堿與接頭后膜乙酰膽堿受體結合，產生終板電位。,,神經肌肉興奮傳遞異常,一：接頭前病理生理改變 1.鎂、鎘、錳等二價無機陽離子濃度高于正常兩倍，通過P通道阻斷鈣離子內流；鈣離子拮抗劑（維拉帕米等）L型鈣離子慢通道阻滯劑。 先

9、兆子癇孕婦硫酸鎂治療，孕婦和胎兒出現(xiàn)肌無力可能與此有關! 2.肌無力綜合征（LEMS）：累及神經肌肉接頭前膜電壓門控鈣通道，罕見自身免疫病。 3.接頭前蛋白基因變異：引發(fā)乙酰膽堿釋放減少。,,神經肌肉興奮傳遞異常,二：乙酰膽堿酯酶異常 先天性乙酰膽堿酯酶功能異常所致的綜合征，可以導致神經肌肉功能紊亂，癥狀和體征類似于重癥肌無力或肌無力綜合征。 接觸有機磷殺蟲劑、神經毒氣及長時間應用溴吡斯的明治療等，都

10、可以引起慢性乙酰膽堿酯酶抑制。,,神經肌肉興奮傳遞異常,三：接頭后病理生理改變 胎兒型乙酰膽堿受體和α7-乙酰膽堿受體重新合成表達 :燒傷、長期制動、嚴重感染或失神經支配 此類患者對非去極化肌松藥表現(xiàn)不敏感！ 非去極化肌松藥對這兩種受體親和力下降、接頭周圍受體上調。 琥珀膽堿對這兩種受體非常敏感，應用琥珀膽堿可引起嚴重的高鉀血癥！,,神經肌肉興奮傳遞異常,四：衰老 老年人肌力減

11、弱原因： 1：收縮蛋白減少 2：肌漿網(wǎng)對鈣的攝取和Ca2+-ATP酶活性下降 3：運動神經元和有髓鞘軸突數(shù)目減少 雖然老年人接頭后膜乙酰膽堿受體減少，但不影響神經肌肉興奮傳遞。 老年人肌松藥作用時間延長，主要原因是藥代動力學改變所致。,,神經肌肉興奮傳遞異常,五：神經肌肉疾病的影響 1.多發(fā)性硬化：手術和麻醉應激可能加重疾病衰竭速度。高濃度局麻藥可能有神經毒性。對去極化肌松藥敏感，對

12、非去極化肌松藥作用增強或不明顯。 2.吉蘭巴雷綜合征：自身免疫病。血漿置換對病情有幫助，琥珀膽堿有引起高鉀血癥危險。 3.肌營養(yǎng)不良癥：對去極化肌松藥異常敏感，用琥珀膽堿可出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥甚至死亡。應用非去極化肌松藥作用時間延長。惡性高熱發(fā)生率高。用布瑞亭可完全拮抗其使用羅庫的肌松效應。,,神經肌肉興奮傳遞異常,五：神經肌肉疾病的影響 4.重癥肌無力：由于乙酰膽堿受體數(shù)目減少或被抗體阻滯，對非去極化肌