食管癌術(shù)前新輔助治療

1、食管癌術(shù)前新輔助治療,李寶生2015-06-26,OUTLINE,新輔助放療新輔助化療新輔助放化療需要關(guān)注的問題,OUTLINE,新輔助放療新輔助化療新輔助放化療需要關(guān)注的問題,Pre-Op RT Prolongs OS in Operable EC: A Randomized, Multicenter Study of Pre-Op RT & CT,111例術(shù)前放療35Gy/４周術(shù)前放療組１~３年生存率明

2、顯高于單純手術(shù)組World J. Surg. 16, 1104--1110, 1992,食管癌術(shù)前放療前瞻性臨床研究,DT40 G y/ 20 次/ 4 周 ,間隔2～4周進(jìn)行手術(shù)汪楣等. 中華放射腫瘤學(xué)雜志, 2001, 10 (3) : 168 - 172,手術(shù)切除率和降期,術(shù)前放療組（%） 單一手術(shù)組（%） p 手

3、術(shù)切除率 90.3 85.7 0.0857 術(shù)后LN（-） 77.8 59.2 <0.000 LN（+） 22.2 40.8術(shù)后分期Ⅰ 11.8 0.4

4、 <0.000 Ⅱa 46.2 26.9 Ⅱb 11.3 4.9 Ⅲ 30.3 66.8 Ⅳ 0.5 0.9,,,,結(jié)論： 術(shù)前放

5、射治療起到 降期的作用,生存率,生存率 術(shù)前放療組 單一手術(shù)組 P 1年 72.0 64.2 0.042 3年 47.6 40.0 5年 42.8 33

6、.1,,,,結(jié) 論,提高了手術(shù)切除率縮小腫瘤、降低術(shù)后病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率降低局部及區(qū)域復(fù)發(fā)率治療反應(yīng)與生存正相關(guān)R+S組生存優(yōu)于S組,牛津大學(xué)薈萃分析(5個(gè)研究),Int J RadiatOncol Biol Phys, 1998, 41 (3) : 579 - 583.,結(jié) 果,術(shù)前放療組: 2ys、 5ys分別為 34%和 18% 手術(shù)組:

7、 30%和 15% 分別改善了 4%和 3%術(shù)前放射治療是有益的, 術(shù)前放療組的死亡危險(xiǎn)率下降 11% , 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 。提出增加研究組病例數(shù)至 2000 例 ,可能會(huì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,Preoperative RT and S vs S alone(6 RMT),,BMC Medicine 2004,,Preoperative radiother

8、apy does not improve survivalcompared with surgery alone.,劑量 放療效應(yīng) (%) 5年生存率 （Gy） 輕度 中度 重度 (%) 10～29 59.6(31/52)

9、 28.8(15/52) 11.5(6/52) 21 (20/95) 30~39 28.6(18/32) 42.8(27/63) 28.6(18/63) 25 (20/80) 40~49 22.1(53/240) 37.5(90/240) 40.8(97/240) 29.7 (82/276) ≥50 7.7(3/39)

10、 35.9(14/39) 56.4(22/39) 28.6 (14/49),,,,術(shù)前放療劑量與放療反應(yīng)程度,,5年生存 反應(yīng)程度 例數(shù) % P 重度 12/24 -51/97 50-52.6 <0.001

11、 中度 10/32-22/90 31-24.4 輕度 4/12-8/53 33-15.1,,,,,,,,放療效應(yīng)程度與5年生存,,提高手術(shù)切除率降低局部復(fù)發(fā)率不增加手術(shù)死亡率 不增加術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率 是否能提高遠(yuǎn)期生存率？需要高質(zhì)量的 多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證,術(shù)前放療總結(jié),選擇適合的病例(重度反應(yīng)) 優(yōu)化術(shù)前放射野

12、 改進(jìn)照射方法 確定合理放療劑量 嚴(yán)格QA/QC控制,,OUTLINE,新輔助放療新輔助化療新輔助放化療需要關(guān)注的問題,RTOG 8911入組443例患者, 分為新輔助化療和單純手術(shù)，其中鱗癌約占47％，結(jié)果: 3年生存率均為39％。,新輔助化療,圖1 新輔助化療并沒有提高OS,圖2 R0切除患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng),Boonstra等入組169例食管鱗癌，新輔助化療方案為EP，結(jié)果: 新輔助化療提高了生存率(2年、

13、5年生存率分別為42％、30％和26％、17％) 和DFS（HR=0.72,P=0.02）。,新輔助化療,圖A 新輔助化療與單純手術(shù)OS對(duì)比,圖B 新輔助化療與單純手術(shù)DFS對(duì)比,Boonstra J J, Kok T C, Wijnhoven B P L, et al. Chemotherapy followed by surgery versus surgery alone in patients with resectable o

14、esophageal squamous cell carcinoma: long-term results of a randomized controlled trial[J]. BMC cancer, 2011, 11(1): 181.,法國(guó)FNCLCC和FFCD: 224例可切除胃食管腺癌，結(jié)果: 新輔助化療可明顯提高OS(5年: 38%vs24%)和DFS(5年: 34% v 19%),新輔助化療,圖A 新輔助化療與單純手術(shù)OS

15、對(duì)比,圖B 新輔助化療與單純手術(shù)DFS對(duì)比,Ychou M, Boige V, Pignon J P, et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial[J]. Journal

16、 of Clinical Oncology, 2011, 29(13): 1715-1721.,材料與方法： 新輔助化療 vs 手術(shù)（9項(xiàng)，n = 1981） 新輔助放化療 vs 手術(shù)（12項(xiàng)，n = 1854） 新輔助放化療 vs 新輔助化療（2項(xiàng)，n = 194） 評(píng)價(jià)指標(biāo)： 2年生存率,術(shù)前化療顯著改善了患者生存,,Lancet Oncol.2011 Jul;12(7):681-92.

17、Epub 2011 Jun 16.,生存獲益主要來自腺癌而非鱗癌,,Lancet Oncol.2011 Jul;12(7):681-92. Epub 2011 Jun 16.,,新輔助化療能為患者帶來生存獲益，尤其對(duì)食管腺癌的作用明顯。無論食管鱗癌還是食管腺癌，對(duì)化療有效的患者生存率明顯改善。如何篩選出受益的患者，以及如何提高未受益患者的生存率仍需進(jìn)一步研究。,新輔助化療小結(jié),OUTLINE,新輔助放療新輔助化療新輔助放化療需

18、要關(guān)注的問題,2003-Am J Surg：新輔助放化療提高3年總生存率，降低局部復(fù)發(fā)率，提高R0切除率；治療相關(guān)死亡率無顯著性差異,2003-Ann Surg Oncol: 新輔助放化療不提高2年總生存率，且增加治療相關(guān)死亡率3.4%,,2004-GUT：新輔助放化療提高3年總生存率，降低腫瘤分期，但增加術(shù)后死亡率,,2005-Surgery: 新輔助放化療對(duì)提高總生存無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,,2007 Lancet Oncology meta

19、分析：較2005年Surgery增加4個(gè)隨機(jī)臨床研究2006年CALGB研究對(duì)最終結(jié)果影響較大,,2011 Lancet Oncology meta分析：較2007年Lancet Oncology增加3個(gè)隨機(jī)臨床研究新輔助治療增加生存獲益的證據(jù)力度更強(qiáng)、更清晰,,,2011 Lancet Oncology meta分析：鱗癌和腺癌均可從新輔助治療中獲益,,,,材料與方法: 33個(gè)隨機(jī)研究，包括671

20、0例局部晚期食管癌患者，對(duì)比食管癌 術(shù)前放化療、術(shù)前化療、術(shù)前放療的療效分析。結(jié)果： N-CRT較N-CT改善食管癌的生存率，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異； N-CRT顯著優(yōu)于N-CT方案及N-RT方案； N-CRT極有可能是食管癌的最佳治療模式； 對(duì)于術(shù)后圍手術(shù)期并發(fā)癥各治療方案間無明顯差異。 結(jié)論: 相對(duì)于N-C

21、T及N-RT，N-CRT方案是治療局部可切除食管癌的最 理想模式。,A Bayesian Multiple-treatment meta-analysis of neoadjuvant treatment for local Advanced resectable esophageal cancer,ASCO 2014,,對(duì)于可切除食管癌患者，術(shù)前加用放療和(或)化療可達(dá)到更高的R0切除率，從而獲得更好的生存。NC

22、CN指南: 對(duì)于臨床分期為T1bN+或T2～T4a的非頸段食管癌患者，推薦進(jìn)行新輔助治療。,,,OUTLINE,新輔助放療新輔助化療新輔助放化療需要關(guān)注的問題,,治療前分期的不確定性放療劑量、分割不一致化療方案差異較大放化療有效與否的篩選早期或cT4患者是否獲益?放化療達(dá)CR者,后續(xù)治療?新輔助 VS 根治性同步放化?生物靶向治療是否獲益?,,食管癌術(shù)前分期的準(zhǔn)確評(píng)估,,,,,,食管癌術(shù)前分期的準(zhǔn)確評(píng)估,? 結(jié)合腫

23、瘤外侵范圍和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)臨床分期? 術(shù)前I期預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性 68% Ⅲ期為70% 而預(yù)測(cè) ⅡA ⅡB Ⅳ 準(zhǔn)確性均<50% 總分期準(zhǔn)確性56%,,,新輔助放療劑量分割,,不同放療劑量隨機(jī)對(duì)照研究,FFCD 9102：444例，T3-4N0-1M0Group A：常規(guī)分割放療46Gy/23F,4.5周（P-RT）Group B：總劑量30Gy（等效生物劑量32.5Gy），15Gy/5F 1周，間

24、隔2周重復(fù)（SC-RT）,,Bedenne L. JCO, 2007, 25:1160-1168,P-RT vs SC-RT臨床緩解率：67% vs 68%，P=0.09pCR：27% vs 23%肉眼殘留率：27% vs 50%，P=0.026；鏡下殘留率：40% vs 25%2年局部無復(fù)發(fā)生存：76.7% vs 56.8%，P=0.0022年總生存：37.1% vs 30.5%， P=0.25結(jié)論 ——降低術(shù)前放療劑

25、量降低食管術(shù)后局部控制率,不同放療劑量隨機(jī)對(duì)照結(jié)果,食管癌指南推薦的全身治療,,篩選方法？,功能顯像18F-FDG-PET生物學(xué)標(biāo)記物lncRNAmiRNA,功能顯像,,,,77.8%,24.2%,Ann Surg 2006,pCRmicro：顯微鏡下腫瘤殘留<10%,,,,77.8%,24.2%,Ann Surg 2006,P=0.005,18F-FDG-PET或可用于預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)于放化療的反應(yīng),,Kaplan-Meie

26、r survival analysis of association between lncRNA LOC285194 expression level and (A) DFS and (B) OS of 142 ESCC patients treated with CRT,Tong　Ｙ，J Transl Med. 2014,,miR-21與食管癌預(yù)后,異質(zhì)性：I2 = 36.9%, P = 0.134 采用固定效應(yīng)模型合并合并H

27、R (High/Low) =1.52 (95% CI: 1.17-1.98, P = 0.002),miR-21高表達(dá)的食管癌患者預(yù)后較差,,8個(gè)研究入選558例患者包括鱗癌與腺癌,Fu C, Dong W, Li BS, et al. (2014) The expression of miR-21 and miR-375 predict prognosis of esophageal cancer. Biochem Biophys

28、 Res Commun 2014 Apr 18;446(4):1197-203.,miR-375與食管癌預(yù)后,miR-375低表達(dá)的食管癌患者預(yù)后較差,異質(zhì)性：I2 = 0%, P = 0.547。采用固定效應(yīng)模型合并合并HR (High/Low) =0.53 (95% CI: 0.39-0.73, P < 0.001),,5個(gè)研究入選238例患者包括鱗癌與腺癌,Fu C, Dong W, Li BS, et al. (

29、2014) The expression of miR-21 and miR-375 predict prognosis of esophageal cancer. Biochem Biophys Res Commun 2014 Apr 18;446(4):1197-203.,195例Ⅰ期、Ⅱ期食管癌患者入組鱗狀細(xì)胞癌：約70％放療方案: RT 45Gy/25f/5w化療方案：5-FU+DDP@2周期中位隨訪: 93.6個(gè)月,

30、早期食管癌新輔助放化療?-- FFCD9901,Mariette C, Dahan L, Mornex F, et al. Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for stage I and II esophageal cancer: final analysis of randomized controlled phase III trial FFCD

31、 9901[J]. Journal of Clinical Oncology, 2014, 32(23): 2416-2422.,早期食管癌新輔助放化療?,FFCD9901單純手術(shù)組與新輔助放化療組OS對(duì)比,提示:早期食管癌患者，由于其有較高的R0切除率，加用新輔助放化療并未能提高生存率，反而有較高的術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)。,新輔助vs手術(shù)：術(shù)后死亡率分別為11.1％和3.4％(P=0.049),cT4患者新輔助放化療,,cT4患者放化療后切除

32、率：58-78%,J Surg Oncol 2005, 90: 209； J Surg Oncol 2007, 95: 261；Cancer Sci,2007,98:937,cT4患者放化療后20-40%患者仍無法手術(shù)，術(shù)前放化療須根據(jù)腫瘤侵犯部位及患者一般情況慎重選擇,,放化療 vs. 放化療+手術(shù)－德國(guó)研究,Stahl M. JCO, 2005, 23:2310-2317,病例資料,Stahl M. JCO, 2005, 23:2

33、310-2317,亞組分析,,Stahl M. JCO, 2005, 23:2310-2317,結(jié)果/結(jié)論,,誘導(dǎo)放化療后病灶緩解與否，是唯一的獨(dú)立預(yù)測(cè)生存的因子 (P=0.0001)治療組別不是獨(dú)立預(yù)測(cè)生存的因子 (P>0.05)應(yīng)根據(jù)腫瘤對(duì)誘導(dǎo)放化療的反應(yīng)，選擇個(gè)體化的根治性治療策略,Stahl M. JCO, 2005, 23:2310-2317,需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)加以驗(yàn)證,,Bedenne L. JCO, 2007

34、, 25:1160-1168,444例T3-4N0-1M0胸段食管鱗癌/腺癌,46Gy/23次/4.6周 5-FU 0.8g/m2,d1-5,22-26DDP 75mg/m2, d2,23,115例放化療無效＋70例因故退出,259例放化療有效,手術(shù)組129例,放化療組130例PFx3+20Gy/10次,FFCD 9102 - 治療流程,,總生存（intent to treat),Bedenne L. JCO, 2007,

35、 25:1160-1168,FFCD 9102 - 研究結(jié)論,對(duì)于局部晚期胸段食管癌，尤其是鱗癌，在放化療達(dá)到緩解后進(jìn)行手術(shù)，與繼續(xù)完成放化療相比，沒有治療獲益準(zhǔn)確判定腫瘤對(duì)誘導(dǎo)放化療的反應(yīng)是進(jìn)行后續(xù)治療選擇的關(guān)鍵,Bedenne L. JCO, 2007, 25:1160-1168,新輔助 VS 根治性同步放化?,Cancer Treatment Reviews 2012 38 599-604,六項(xiàng)前瞻性研究共929例病人,JCO

36、2005;23:2310-7；J Clin Oncol 2007;25:1160-8JCO 2005;23(16S):4018.abstract; JCO 2008;26(20S):4530.abstractJGastrointestSurg 2005;9 794-802 ChinJOncol 2006;28:784-7JCO 2006;24(18S):4013.abstract；JClinOncol 2007;25(18S):4

37、530.abstract.,結(jié)論：化放同步治療安全，療效不差于手術(shù)為基礎(chǔ)多學(xué)科綜合治療，是食管癌治療另一選擇，特別是適合于含有夾雜病的食管癌鱗癌患者。,目的: 比較手術(shù)參與（單純手術(shù)、新輔助化療、新輔助放化療）與根治性CRT治療的療效結(jié)果：727 個(gè)病人，回歸調(diào)整偏移后 521例納入分析 (手術(shù)：277， dCRT：244)，局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率手術(shù)組分別為 10·1% 和 22·0%，dCRT： 26·2%

38、 和11·9% (P?<?0·001). 中位OS、 2年、 5年生存率手術(shù)組/dCRT：分別為 27個(gè)月/28個(gè)月, 53·8%/ 54·2%和 31·0%/31·9% (P?=?0·918). 結(jié)論: 無差異,Propensity score analysis of EC treated with surgery or definitive CRT,K

39、arran A ，Br J Surg. 2014,新輔助放化療 +/-靶向藥物,組 別 pCR(%) 降期(%) 穩(wěn)定(%) 升級(jí)(% ) 放化療（1） 29.5 84.1 4.55 11.4 放化療（2） 27.0 83.8 12.2 4.1