單基因遺傳病和多基因遺傳病

1、,,單基因遺傳病和多基因遺傳病,第四軍醫(yī)大學基礎(chǔ)部醫(yī)學遺傳與發(fā)育生物教研室,,,基因 性狀,,,,,基因突變,,,,單基因病,多基因病,單個基因,多個基因,血友病,糖尿病,,,是指受一對主基因影響而引起的疾病，符合孟德爾式遺傳規(guī)律，所以稱為孟德爾式遺傳病。,單 基 因 遺 傳 病monogenic disease,,,孟德爾式遺傳,,,（1）虹膜顏色,（2）能卷舌,,,等位基因,,,,表型和基因型：可觀察到的性狀稱為表型，控

2、制這個性狀的基因（如Aa）稱為基因型。等位基因：同源染色體中相同位置上（基因座位）的兩個基因。顯性基因：能在雜合體（Aa） 中表現(xiàn)出性狀的基因A。隱性基因：在雜合體（Aa） 中不表現(xiàn)出性狀的基因a。,,,,亨廷頓氏舞蹈病,,,,,系譜分析,？,Ⅰ Ⅱ Ⅲ,,,,DNA測序,老婦人的HD基因發(fā)生突變其兒子的HD基因與正常人相同,,,系譜：表明一個家族中某種疾病分布情況的圖解。系譜分析：對具有某個性狀的家系成員的

3、性狀分布進行觀察分析。推斷基因的性質(zhì)和該性狀傳遞的概率。先證者（索引病例）：家系中前來就診或發(fā)現(xiàn)的第一個患病(或具有所研究的性狀)個體。,,,,常/性染色體遺傳病,顯/隱性遺傳病,,,常染色體顯性遺傳,常染色體隱性遺傳,X連鎖隱性遺傳,Y連鎖遺傳,常/性顯/隱,,,,,,,,,,,,Y-L,XR,XD,AR,AD,,,,,X連鎖顯性遺傳,,,一、 常染色體顯性遺傳?。ˋD）,顯性致病基因(A)位于1~22號常染色體。,正常：aa

4、患者：Aa，AA,,,AD例1：Huntington舞蹈病(Huntington's chorea),癥狀：30－45歲緩慢發(fā)病； 舞蹈樣不自主運動； 智能障礙、癡呆。,病理：大腦基底神經(jīng)節(jié)變性， 尾狀核、豆狀核變小。,,,病因： 定位于4p16的HD基因5’端發(fā)生(CAG)n突變。,正常 n<35,異常 n>40,n=36-39,,,,遺傳與性別無關(guān),患者雙親中必有一個患者

5、,疾病可連續(xù)傳遞,2、系譜特點,連續(xù),平均,,,3、子代發(fā)病風險：,,,疾病中文名稱,疾病英文名稱,染色體定位,家族性高膽固醇血癥,Family hypercholesterolemia,19p13.2,先天性軟骨發(fā)育不全,Osterogenesis imperfecta,type I,17q21.31-q22,成年多囊腎病,Polycystic kidney disease, adult,16p13.3-p13.12,結(jié)節(jié)性腦硬化,T

6、uberous sclerosis,16p13.3，9q34,神經(jīng)纖維瘤病,Neurofibromatosis，type I,17q11.2,,,,其它常見AD遺傳病,短指（趾）癥,Brachydactyly,2q31-2,,,二、常染色體隱性遺傳?。ˋR）,隱性致病基因(a)位于1~22號常染色體。,正常： AA攜帶者： Aa患者： aa,,,,,,,AR例：白化病 (Albinism),癥狀：皮膚呈白色或淡粉

7、 紅色，毛發(fā)銀白色或淡 黃色，虹膜無色素。,病理：患者體內(nèi)缺乏酪氨 酸酶，不能合成黑色素。,,,定位于11q14-q21的酪氨酸酶基因突變。已發(fā)現(xiàn)該基因突變方式多達100多種，其中大部分為錯義突變，也包括移碼突變、缺失突變等。,病因：,,,2、系譜特點,疾病的發(fā)生與性別無關(guān),系譜無連續(xù)傳遞，常散發(fā),患者雙親是攜帶者,近親結(jié)婚發(fā)病率高,Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,散發(fā),平均,近親婚配,,,子代

8、表型,正常(AA),患者(aa),概率,攜帶者(Aa),百分比,3、子代發(fā)病風險：,,,疾病中文名稱,疾病英文名稱,染色體定位,鐮狀細胞貧血,Sickle cell anemia,11p15.5,β地中海貧血,βthalassemias,11p15.5,苯丙酮尿癥,phenylkrtomuria,12q24.1,半乳糖血癥,galactosemia,9p13,肝豆狀核變性,Wilson disease,13q14.3-q21.1,,其它

9、常見AR遺傳病,,,早老癥,progeria,1q21,,,三、X連鎖隱性遺傳病（XR）,隱性致病基因(b)位于X染色體上。,正常： XBXB XBY攜帶者： XBXb 患者： XbXb XbY,,,XR例1:紅綠色盲(Red-green blindness),,,病因：致病基因定位于Xq28。,癥狀：不能辨別紅、綠色。,,,2、系譜特點,系譜中男性患者遠多于女性,兒子

10、發(fā)病，母親是攜帶者,近親婚配會增加發(fā)病率,并不是連續(xù)傳遞,散發(fā),男多,母傳子,近親婚配,,,3、子代發(fā)病風險：,,,疾病中文名稱,疾病英文名稱,染色體定位,色盲,colorblindness,Xq28,睪丸女性化,Testicular feminization syndrome,Xq11-q12,眼白化病,Albinism ocular,type I,Xp22.3,G-6-PD缺乏癥,Glucose-6-phosphate dehydr

11、ogenase,Xp21.1,,,其他常見的XR遺傳病,,甲型血友病 Hemophilia A Xq28,,,四、X連鎖顯性遺傳病(XD),顯性致病基因（B）位于X染色體。,正常： XbXb XbY患者： XBXb XBXB XBY,,,XD例:抗維生素D佝僂病(Rickets),癥狀：患兒于1歲左右發(fā)病，出現(xiàn)“O”形

12、腿；,病理：患兒腎小管、腸道對磷、鈣吸收不良而影響骨質(zhì) 鈣化，形成佝僂病。,進行性骨骼發(fā)育畸形、多發(fā)性骨折、骨痛。,,,病因： 致病基因PHEX定位于Xp22，編碼749個氨基酸。缺失和單個堿基置換是導致疾病發(fā)生的主要原因。,,,2、系譜特點,女性患者比男性患者多,男性患者的女兒全部患病，兒子全部正常,連續(xù)傳遞,女性患者則兒子，女兒中均有該病的患者,連續(xù),女多,父傳女,,,3、子代發(fā)病風險：,,,其它常見XD遺傳

13、病,,,,五、Y連鎖性遺傳病,致病基因(R)位于Y染色體上。,正常： XX XY患者： XYR,,,Y連鎖遺傳例:,,,患者均為男性。,2、系譜特點,父傳子、子傳孫。,連續(xù),限男遺傳,,,3、子代發(fā)病風險：,,,影響顯性性狀遺傳的四種因素,,,表現(xiàn)度,外顯率,顯性基因(雜合狀態(tài)Aa)在群體中得以表現(xiàn)的百分率。,雜合子(Aa)在不同遺傳背景和環(huán)境因素下其性狀表現(xiàn)程度。,,,1、不完全顯性,雜合體的表型介于純合體顯性

14、和純合體隱性之間。 例：柴茉莉（Mirabilis jalapa）花色,AA,Aa,,,2、共顯性,雜合體中等位基因（Aa）的兩個性狀都表達出來。,,,3、不規(guī)則顯性,帶顯性基因的雜合體不表現(xiàn)癥狀，或表現(xiàn)度不同。,,,4、延遲顯性,帶顯性致病基因的雜合體達到一定年齡以后才發(fā)病。,,,多 基 因 遺 傳 病,受兩對或兩對以上的等位基因影響而引起的疾病，稱為多基因遺傳?。煌瑫r也受到環(huán)境因素的影響，所以又稱為多因子疾病。,polyg

15、enic disorder,,,影響多基因遺傳的因素（1）遺傳因素（2）環(huán)境因素,,,多基因遺傳病的疾病種類（1）先天畸形 唇裂、腭裂、無腦兒……（2）常見病 高血壓、糖尿病、哮喘、 精分癥、冠心病、消化性潰瘍……（3）腫瘤 胃癌、肝癌、乳腺癌……,,,,多基因遺傳病的特點,,3,,多基因遺傳病的研究,,4,,,單基因性狀特點質(zhì)量性狀在群體中不連續(xù)分布,多基因性狀特點數(shù)量性狀在群體中連續(xù)

16、分布近似正態(tài)分布,,,數(shù)量性狀,質(zhì)量性狀,也稱單基因遺傳性狀。性狀在群體中的變異分布不連續(xù)。,也稱多基因遺傳性狀。性狀在群體中的變異分布是連續(xù)的。,,,數(shù)量遺傳的多基因假說,瑞典學者Nilsson-Ehle(1909),,,1.數(shù)量性狀遺傳取決于兩對或兩對以上的等位基因。,2.每對等位基因作用是微小的，稱為微效基因。,4.數(shù)量性狀的遺傳還受環(huán)境因素的影響。,3.微效基因的作用可以累加，稱為累加效應。,數(shù)量遺傳的多基因假說,,,控制

17、數(shù)量性狀的多基因特點：（1）等顯性(co-dominant)（2）微效基因(minor gene)（3）累加效應(additive effect)（4）主基因(major gene) BRCA1 BRCA2,,,1. 假設(shè)三對不連鎖的等位基因決定身材發(fā)育： A a ;B b ;C c2. 每一對基因的表現(xiàn)行為符合分離律，三對基因之間的組合符合自由組合律。3. 假設(shè)標號ABC基

18、因使身材偏高，而abc基因使身材偏矮。,例：身高與多基因遺傳,,,,,影響身高發(fā)育的環(huán)境因素： 如營養(yǎng)好壞，是否進行體育鍛煉等。遺傳因素和環(huán)境因素二者組合，使數(shù)量性狀的表現(xiàn)型分布接近于正態(tài)分布曲線。,,,① 兩個極端變異的個體（純種）雜交后，子1代都是中間類型； AABBCC X aabbcc② 兩個中間類型的子1代個體雜交后，子2代大部分也是中間類型，但是，其變異范圍比子1代要更為廣泛；AaBbCc X AaB

19、bCc③ 在一個隨機雜交的群體中，變異的范圍廣泛，但是大多數(shù)個體近于中間類型，極端變異的個體很少。,多基因遺傳特點,,,1 特定疾病或畸形的患者親屬發(fā)病率明顯增高（家族傾 向），并與親屬級別成正比。,患者親屬發(fā)病率 > 群體發(fā)病率患者同胞、雙親、子女具有相同發(fā)病風險隨親屬級別降低，發(fā)病風險迅速降低,,多基因病遺傳因素證據(jù),,2,,,唇裂±腭裂患者,,,親 屬 受累親屬百分數(shù)

20、 同群體相比親屬的發(fā)病率,一 級 4.1 ×40 同胞級 0.7 ×8 姑和叔級

21、 0.3 ×3 堂、表兄妹,,,,,,,單卵雙生子 異卵雙生子,,,一 致 性,性 狀,,唇裂±腭裂 40% 4% 幽門狹

22、窄 22% 2%精神分裂癥 46% 14%胰島素依賴性糖尿病 30% 6%,2 雙生子研究,單卵雙生子發(fā)病的一致性

23、明顯高于異卵雙生子,,,,多基因遺傳病的特點,,3,易患性,由遺傳素質(zhì)和環(huán)境因素共同作用決定個體得多基因遺傳病的風險。,易感性,由遺傳素質(zhì)決定個體得多基因遺傳病的風險。,閾值,由易患性所導致的多基因遺傳病的最低發(fā)病限度。,,,,易患性,發(fā)病閾值,,,,正態(tài)分布1、均數(shù)2、標準差3、面積與均數(shù)、標準差的關(guān)系,,,群體易患性估計：利用正態(tài)分布平均值(μ)與標準差(σ)之間已知的固定關(guān)系求出閾值與易患性平均值之間的距離（以標準差為度量

24、單位）的大小。,閾值與易患性平均值距離越近，說明該群體易患性水平越高，發(fā)病率亦高；相反，閾值與易患性平均值距離越遠，說明該群體易患性水平越低，發(fā)病率亦低。,μ與σ關(guān)系圖解,易患性平均值與閾值圖解,,,? 遺傳度（heritability)：又稱遺傳率。指遺傳因素在多基因性狀或疾病的形成中所起作用的大小，一般用百分率（%）表示。,100% ----- 完全由遺傳因素決定 0% ----- 完全由環(huán)境決定,遺傳度,又稱遺傳率，指遺

25、傳因素在多基因性狀或疾病的形成中所起作用的大小，一般用百分率（%）表示,,,高血壓遺傳度為 62％糖尿病遺傳度（1型） 75％糖尿病遺傳度（2型） 35％哮喘病遺傳度 80％精神分裂癥遺傳度 80％冠心病遺傳度 65％唇裂＋腭裂遺傳度 76％,,1、包括一些常見病和常見的先天畸形，每種病的發(fā)病率均高于 0.

26、1%。,多基因遺傳病的遺傳特點,,,2 多基因病有家族聚集傾向?；颊哂H屬的發(fā)病率高于群體發(fā)病率，但無明顯的遺傳方式。,一級親屬 二級親屬 三級親屬,,,3 隨家屬級別的降低，患者親屬發(fā)病風險迅速降低。,,,5 發(fā)病率有種族或民族的差異。表明不同種族的基因庫是不同的。,4 近親婚配時，子女患病風險也增高， 但不如A

27、R那樣顯著。,,,多基因遺傳病復發(fā)風險估計,1 多基因病發(fā)病風險與遺傳度密切相關(guān),當多基因病的群體發(fā)病率為0.1%～1%，遺傳率為70%～80%時，用Edward公式（f=?p）估計患者一級親屬發(fā)病風險 f = 患者一級親屬發(fā)病率 P = 一般群體發(fā)病率,例：唇裂±腭裂的發(fā)病率為0.17%，遺傳率為76%，患者一級親屬的發(fā)病率為,f =√0.0017 ＝ 4%,,,,,2 一個家庭中患病人數(shù)越多

28、，發(fā)病風險越高,3 患病嚴重程度越重，發(fā)病風險越高,4 隨著群體發(fā)病率降低，患病親屬發(fā)病風險增高,群體發(fā)病率低，提示疾病閾值高,,,5 某種多基因病的患病率存在有性別差異時，表明不同性別的發(fā)病閾值是不同的。 發(fā)病率低的性別患者閾值高，帶有很多的易感基因，其子女發(fā)病風險也較高（尤其是發(fā)病率高的性別）。,例：女性發(fā)病率低,，則女性患者的兒子發(fā)病率高,,,,,,探討,揭示多基因疾病的發(fā)病機制,,,,,易感基因在疾病發(fā)生中的作用,,,

29、,,,,關(guān)聯(lián)分析（association study) 是在可能的候選致病基因附近選擇遺傳標志（等位基因片段多態(tài)性）在患者與正常個體間進行比較，從而得到某一等位基因片段與引起致病基因關(guān)聯(lián)的相對危險度（relative risk,RR）。關(guān)聯(lián)分析指某基因與疾病的關(guān)聯(lián)現(xiàn)象，而這個基因不一定是該疾病的致病基因。,連鎖分析(linkage analysis) 連鎖分析是指某遺傳標記與某性狀或基因連鎖，通過該標記確認致病基因。