抗革蘭氏陽性菌藥物

1、革蘭氏陽性菌及其治療藥物,南京市第一醫(yī)院抗感染專業(yè)學(xué)員 劉欣怡 指導(dǎo)老師：朱君榮 2015.11,目錄,一、革蘭氏陽性菌的分類、致病性二、具抗革蘭氏陽性菌作用的抗菌藥物三、常見抗革蘭氏陽性菌藥物的選用四、抗G+菌藥物簡(jiǎn)介及對(duì)比分析,G+球菌分類,慶大霉素MIC>500mg/L鏈霉素M

2、IC>2000mg/L,G+桿菌分類,金葡菌所致疾病,（1）皮膚軟組織感染主要有癤、癰、毛囊炎、膿痤瘡、甲溝炎、麥粒腫、蜂窩組織炎、傷口化膿等。（2）內(nèi)臟器官感染如肺炎、膿胸、中耳炎、腦膜炎、心包炎、心內(nèi)膜炎等。（3）全身感染如敗血癥、膿毒血癥等。（4）急性胃腸炎即食物中毒由葡萄球菌腸毒素引起。（5）燙傷樣皮膚綜合征由表皮溶解毒素引起。（6）毒性休克綜合征由TSST1（毒性休克綜合征毒素-1）引起。,凝固酶陰性葡萄球菌所

3、致疾病,凝固酶陰性葡萄球菌是人體皮膚黏膜正常菌群之一，是醫(yī)院內(nèi)感染的主要病原菌。表皮葡萄球菌所致疾?。喝斯ぐ昴ば孕膬?nèi)膜炎、靜脈導(dǎo)管感染、腹膜透析性腹膜炎、血管相關(guān)感染和人工關(guān)節(jié)感染等。腐生葡萄球菌則是女性尿路感染的重要病原菌。,化膿性鏈球菌所致疾病,臨床上可引起癰、蜂窩織炎、急性咽炎、丹毒、膿皰瘡、猩紅熱、醫(yī)源性傷口感染和產(chǎn)后感染等，也可引起急、慢性風(fēng)濕熱和急性腎小球腎炎等嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)性并發(fā)癥。肺炎鏈球菌所致疾病主要引起人類大

4、葉性肺炎，肺炎后可繼發(fā)胸膜炎、膿胸，也可引起中耳炎、乳突炎、副鼻竇炎、腦膜炎和敗血癥等。,腸球菌所致疾病,腸球菌是革蘭陽性菌中僅次于葡萄球菌屬的重要醫(yī)院感染病原菌，其感染最常見的為尿路感染，其次為腹部和盆腔等部位創(chuàng)傷和術(shù)后感染，引起肺炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、敗血癥等疾病 。,抗G+菌作用的抗菌藥物,(1)青毒素類：青霉素、氨芐西林、阿莫西林；(2)頭孢菌素：第一、二、四代頭孢菌素；(3)氨基糖苷類：慶大霉素、阿米卡星、奈替米星；(4

5、)大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素，羅紅霉素，克拉霉素；(5)氟喹諾酮：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、托氟沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星，吉米沙星；(6)磺胺類: 磺胺噁唑/甲氧芐啶(SMZ/TMP)。(7)利福霉素類：利福平(8) 四環(huán)素類：多西環(huán)素、米諾環(huán)素； (9)林可霉素類：林可霉素、克林霉素,(10)糖肽類：萬古霉素，替考拉寧，雷莫拉寧，達(dá)巴萬星，泰拉萬星；(11)碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、厄他培南；(12)鏈陽霉素類：奎奴

6、普丁-達(dá)福普汀；(13)環(huán)脂肽類：達(dá)托霉素；(14)噁唑烷酮類：利奈唑胺，依哌唑胺；(15)酮內(nèi)酯類（三代大環(huán)內(nèi)酯）：泰利霉素，賽紅霉素(16)甘氨酰環(huán)素（新四環(huán)素）：替加環(huán)素；(17)其他：夫西地酸,常見抗G+菌藥物的選用,菌 種 宜選藥物 次選藥物 金葡菌屬 MSSA 苯唑西林，氯唑西林， 一、二代頭孢，

7、克林霉素 頭孢唑林 氟喹諾酮類， ±氨基糖苷 MRSA 萬古霉素 替加環(huán)素，利奈唑胺， 替考拉寧

8、 克林霉素，奎奴普丁-達(dá)福 普汀，達(dá)托霉素， SMZ/TMP、磷霉素、

9、 利福平、夫西地酸 （后四者用于聯(lián)合治療） VRSA 利奈唑胺，達(dá)托霉素 特拉

10、萬星，歐利萬星,Mec A基因調(diào)控PBP2a的表達(dá),菌 種 宜選藥物 次選藥物 凝固酶陰性 葡萄球菌屬 MSCNS 苯唑西林，氯唑西林 一、二代頭孢，

11、 克林霉素，氟喹諾酮類， 氨基糖苷類，萬古霉素 MRCNS 萬古霉素 、替考拉寧 達(dá)托霉素， ±利福平

12、 利福平+氟喹諾酮類 鏈球菌屬 化膿性鏈球菌 青霉素 一、二代頭孢，紅霉素，（A,B,C,G,F組） 阿奇霉素，克拉霉素,常見抗G+菌藥物的選用,常見抗G+菌藥物的選用,菌種

13、 宜選藥物 次選藥物 肺炎鏈球菌 PSSP 青霉素G 青霉素類、頭孢菌素、 氟喹諾酮類等多類藥物 PISP

14、 頭孢曲松 、頭孢噻肟、 頭孢吡肟、頭孢呋辛、 喹諾酮類抗菌藥物 亞胺培南 PRSP 頭孢噻肟、頭孢曲松、 亞胺培南、 萬古霉素 新喹諾酮類藥物

15、 耐青霉素、 萬古霉素±利福平 新喹諾酮類藥物 紅霉素、 四環(huán)素、氯霉素和 SMZ/TMP,與PBPs親和力下降,菌種 宜選藥物 次選藥物,常見G+菌藥物的選用,對(duì)屎腸球菌耐藥率高,常見G+菌藥物的選用,菌種 宜選藥物 次選藥物,對(duì)糞

16、腸球菌耐藥率高,抗G+菌藥物介紹及對(duì)比分析,糖肽類,一、結(jié)構(gòu)特征,各類糖肽類抗生素的差異在于肽鏈上的取代基的數(shù)量、類型和取代位置的不同,作用機(jī)制,與β-內(nèi)酰胺類抗生素相同，都是通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的交聯(lián)，從而使細(xì)菌細(xì)胞發(fā)生溶解。此外還能抑制細(xì)菌漿內(nèi)RNA合成，影響細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性。 革蘭陽性菌的細(xì)胞壁是由一層厚厚的肽聚糖層構(gòu)成，其位于細(xì)胞質(zhì)膜（內(nèi)膜的外側(cè)）；而革蘭陰性菌在一薄薄的肽聚糖層外面還有一完整的細(xì)胞外

17、膜，其阻止糖肽類抗生素滲透到肽聚糖。 因此，這類抗生素僅對(duì)革蘭陽性菌有效。,菌種 耐藥性 萬古霉素 替考拉寧 歐利萬星 達(dá)巴萬星 特拉萬星,幾種糖肽類抗生素對(duì)革蘭陽性菌的體外抗菌活性(MIC90，µg／mL),糖肽類抗生素健康人體藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)參數(shù),萬古霉素是糖肽類抗生素的代表藥物，主要用于治療耐藥G+菌感染。其在體外對(duì)

18、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌( MSSA) 的殺菌作用明顯慢于β 內(nèi)酰胺類，治療MSSA 菌血癥和感染性心內(nèi)膜炎方面的療效顯著低于β 內(nèi)酰胺類，因此不能將萬古霉素作為金黃色葡萄球菌感染的一線藥物*。臨床上用于對(duì)甲氧西林耐藥的葡萄球菌引起的感染，對(duì)青霉素過敏及不能使用其他抗生素，或使用后無效的葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌和棒狀桿菌、類白喉?xiàng)U菌屬等感染，如心內(nèi)膜炎、骨髓炎、敗血癥或軟組織感染。也可用于防治血液透析患者發(fā)生葡萄球菌屬所致的動(dòng)、靜

19、脈血分流感染?？诜糜趥文ば越Y(jié)腸炎或葡萄球菌性腸炎。,,替考拉寧抗菌譜及抗菌活性與萬古霉素相似，體外試驗(yàn)對(duì)金黃色葡萄球菌和腸球菌的抗菌活性與萬古霉素相比相當(dāng)或稍優(yōu)，臨床研究顯示其與萬古霉素療效無差異?？杉∽⒔o藥?？捎糜谄つw和軟組織感染，泌尿道感染，呼吸道感染，骨和關(guān)節(jié)感染，敗血癥，心內(nèi)膜炎，持續(xù)不臥床腹膜透析相關(guān)性腹膜炎。在骨科手術(shù)具有革蘭陽性菌感染的高危因素時(shí)，本藥也可作預(yù)防用。因難通過血腦屏障，此藥不用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,達(dá)巴萬

20、星（Dalbavancin）FDA推薦的給藥方案是2劑療法，1周給藥1次。FDA批準(zhǔn)適用為治療革蘭氏陽性敏感菌株所致急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(ABSSSI)的成年患者。如金黃色葡萄球菌（包括MSSA、MRSA)，化膿性鏈球菌，無乳鏈球菌和咽峽炎鏈球菌群。 靜脈輸注給予達(dá)巴萬星，總輸注時(shí)間30分鐘以上，以減少輸注-相關(guān)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。迅速靜脈輸注可能導(dǎo)致靜脈炎、 “紅人綜合癥”（包括上身發(fā)紅，蕁麻疹，瘙癢，和/或皮疹）。停

21、止或減慢輸注可能導(dǎo)致這些反應(yīng)停止。,,特拉萬星（Telavancin）對(duì)MRSA、MRSE等活力均高于萬古霉素和替考拉寧，在第二代糖肽類抗生素中活力中等。用于復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，醫(yī)院獲得性及呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。半衰期比萬古霉素長(zhǎng)，臨床上1日1次給藥。 殺菌活力提高是通過干擾脂合成，與其他糖肽類抗菌藥物不同。其腎毒性較萬古霉素更為常見，需要監(jiān)測(cè)肌酐水平，并根據(jù)肌酐清除率來調(diào)整藥物劑量。,歐利萬星（Oritavancin

22、）抗菌譜與萬古霉素相似。歐利萬星作用時(shí)間很長(zhǎng)，臨床上單劑量給藥， 1200mg，靜脈注射。體外試驗(yàn)表明，其對(duì)耐糖肽類抗生素的金葡菌(GRSA)、VanB型腸球菌和耐青霉素的肺炎鏈球菌均比達(dá)巴萬星、特拉萬星有更好的療效。用于由敏感革蘭氏陽性菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，MRSA）導(dǎo)致的急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSIs）成人患者的治療。歐利萬星有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)，能與β內(nèi)酰胺類抗生素或氨基糖苷類抗生素協(xié)同作用，抗菌活力是濃

23、度依賴型、時(shí)間依賴型。雷莫拉寧（Ramcplanin）對(duì)葡萄球菌的抗菌活力時(shí)萬古霉素和替考拉寧的4~8倍。對(duì)需氧、厭氧G+菌有強(qiáng)大殺菌作用，對(duì)耐萬古霉素的糞腸球菌（VRE）、艱難梭菌也有作用。目前還在臨床試驗(yàn)期，未批準(zhǔn)上市。,噁唑烷酮類,利奈唑胺結(jié)構(gòu)圖作用機(jī)制 與細(xì)菌50S亞基上核糖體RNA的23S位點(diǎn)結(jié)合，阻止形成70S始動(dòng)復(fù)合物，不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，只是作用于翻譯系統(tǒng)的起始階段，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。

24、,抗菌譜,需氧的和兼性的革蘭陽性致病菌：腸球菌（萬古霉素敏感或耐藥）金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥的菌株）無乳鏈球菌肺炎鏈球菌（包括對(duì)多藥耐藥的菌株MDRSP）化膿性鏈球菌,體外抗菌譜,適應(yīng)癥耐萬古霉素的屎腸球菌引起的感染，包括伴發(fā)的菌血癥金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）或肺炎鏈球菌（包括多藥耐藥的菌株［MDRSP］）引起的HAP、CAP、VAP。復(fù)雜性的皮膚和皮膚軟組織感染，包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足

25、部感染。2007年3月16日美國(guó)FDA 發(fā)出安全性警告，適應(yīng)癥外用藥可能導(dǎo)致死亡率增加。因此，在美國(guó)利奈唑胺沒有被批準(zhǔn)用于導(dǎo)管相關(guān)性血流感染、導(dǎo)管接觸部位感染。,藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),血漿蛋白結(jié)合率約為31%，且呈非濃度依賴性，口服吸收快速、完全。服藥后約1-2小時(shí)達(dá)血漿峰濃度，絕對(duì)生物利用度約為100%靜滴滴注/口服序貫給藥無需調(diào)整劑量，口服給藥時(shí)無須考慮進(jìn)食時(shí)間。給藥后藥物快速分布于灌注良好的組織，組織穿透力強(qiáng)，能穿過血

26、腦屏障，健康成人穩(wěn)態(tài)分布容積為40-50L。,監(jiān)護(hù)要點(diǎn),慎用于哺乳期婦女；不推薦經(jīng)驗(yàn)性用于兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；每2周進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢查，尤其是用藥超過兩周的或以前有過骨髓抑制病史的；貧血、血小板計(jì)數(shù)基礎(chǔ)值低（<200×109／L）的患者避免使用；乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)患者慎用，如糖尿病酮癥酸中毒、癲癇大發(fā)作、服用誘發(fā)乳酸性酸中毒藥物（雙胍類）等等；出現(xiàn)反復(fù)惡心或嘔吐、有不明原因的酸中毒或低碳酸血癥，需要立即進(jìn)行臨

27、床檢查?；颊邞?yīng)避免食用酪胺含量高的食物或飲料，如奶酪、風(fēng)干肉類、蠶豆、雞肝、葡萄酒；,如患者出現(xiàn)視力損害的癥狀時(shí)，如：視敏度改變、色覺改變、視力模糊或視野缺損，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行眼科檢查。療程超過28天的患者尤其要注意。不用于未控制的高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤、類癌綜合征和未經(jīng)治療的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的患者；與擬交感神經(jīng)藥物（如偽麻黃堿）、血管加壓藥（如NE）、多巴胺類藥物（如DA）、5-HT攝取抑制劑（如氟西?。┎荒芎嫌?，否則可能會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、

28、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、血壓升高等癥狀；停藥兩周后才可使用麻醉鎮(zhèn)痛藥如哌替啶、芬太尼等，否則可能出現(xiàn)多汗、肌肉僵直、呼吸抑制、昏迷、高熱、驚厥等癥狀。,三種強(qiáng)效抗G+菌抗生素對(duì)比,,環(huán)脂肽類,達(dá)托霉素 結(jié)構(gòu)圖,作用機(jī)制 與G+菌細(xì)胞不可逆結(jié)合，使細(xì)胞膜快速去極化，導(dǎo)致細(xì)菌非溶解性死亡。由于細(xì)菌膜結(jié)構(gòu)的不同，對(duì)革蘭陰性菌無作用?？咕V及特點(diǎn) 達(dá)托霉素對(duì)MSSA，MRSA

29、，萬古霉素中度敏感金葡菌(VISA)、MRCNS以及VRE均有殺菌作用。相比其他抗菌藥物，達(dá)托霉素對(duì)于靜止期細(xì)菌的殺菌率有顯著性升高。對(duì)附著于醫(yī)療裝置表面及生物被膜的細(xì)菌有顯著有效性。療效與AUC/MIC有關(guān)。,,適應(yīng)癥 2003年獲FDA批準(zhǔn)用于皮膚軟組織感染； 2007年批準(zhǔn)用于金黃色葡萄球菌引起的血流感染以及伴發(fā)的右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎。在人工瓣膜心內(nèi)膜炎或腦膜炎患者中，尚未對(duì)達(dá)托霉素進(jìn)行評(píng)價(jià)。在患有由金黃色

30、葡萄球菌引起的左側(cè)感染性心內(nèi)膜炎的患者中，其療效不佳。 不能用于肺炎的治療,快速殺菌作用,對(duì)于金葡菌，2-4倍MIC的達(dá)托霉素達(dá)到殺菌作用（降低3log)只需要1小時(shí)左右；對(duì)于VRE，則需要2-5小時(shí)左右,對(duì)于形成生物被膜的導(dǎo)管葡萄球菌感染具有很強(qiáng)的的穿透力,2011年美國(guó)IDSA MRSA感染治療指南,達(dá)托霉素作為MRSA血流感染和自身瓣膜感染性心內(nèi)膜炎的治療方案, 證據(jù)等級(jí)及推薦度( AI)高于萬古霉素( AII) 達(dá)托霉素

31、在成人復(fù)雜性SSTI治療推薦中與萬古霉素、利奈唑胺等藥物為同等級(jí)( AI)骨髓炎和化膿性關(guān)節(jié)炎治療中與萬古霉素、利奈唑胺等藥物同等級(jí)( BII)臨床研究發(fā)現(xiàn)其在中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染（CR-BSI），腫瘤，粒細(xì)胞缺乏合并革蘭陽性球菌重癥感染的治療中有優(yōu)勢(shì)。,藥代動(dòng)力學(xué),達(dá)托霉素的t1/2較長(zhǎng)(約8 h)，因此可每日給藥1次。80％從腎小球?yàn)V出，66％以藥物原形排泄，其余從糞便排出。腎功能受損時(shí)，可延長(zhǎng)至30h以上，此時(shí)需調(diào)整給藥

32、劑量。達(dá)托霉素與血清蛋白結(jié)合率達(dá)92％，因此藥物主要分布在血漿中。,抗菌效力,達(dá)托霉素對(duì)2003年收集于美國(guó)醫(yī)院的2759株細(xì)菌的抗菌活性,用法用量,6 mg/kg本藥溶解在0.9 %氯化鈉注射液中，以30分鐘的時(shí)程滴注，每24小時(shí)1次，至少2-6周。由于達(dá)托霉素主要通過腎臟消除，建議對(duì)肌酐清除率< 30 mL/min的患者，包括接受血液透析或連續(xù)不臥床腹膜透析（CAPD）的患者進(jìn)行劑量調(diào)整如下。推薦的劑量方案為CLCR≥30

33、 mL/min的患者每24小時(shí)給予6 mg/kg ；對(duì)CLCR<30 mL/min的患者，包括接受血液透析或CAPD的患者，每48小時(shí)給予6 mg/kg。對(duì)腎功能不全的患者，應(yīng)增加對(duì)腎功能和CPK進(jìn)行監(jiān)測(cè)的頻率。如有可能，在血液透析日完成血液透析后，再給予本藥,,不良反應(yīng) 最常見的不良反應(yīng)包括便秘，注射點(diǎn)的局部反應(yīng)、惡心、頭痛、腹瀉與嘔吐。胃腸道的反應(yīng)是由于藥物對(duì)腸道菌群的影響。另外，健康志愿者接受該藥多劑量靜脈給

34、藥后出現(xiàn)一過性肌無力、肌痛及C P K 升高，不良反應(yīng)在中止用藥后自行消失或部分逆轉(zhuǎn)。 2010年FDA警告達(dá)托霉素或致嗜酸粒細(xì)胞肺炎。,監(jiān)護(hù)要點(diǎn),所有接受達(dá)托霉素治療的患者需每周監(jiān)測(cè)肌痛或乏力，尤其是四肢遠(yuǎn)端的。對(duì)CPK升高的患者需要更頻繁的監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)無法解釋 的肌病癥狀和體征伴CPK> 1000U/L，終止治療，若CPK升高≥2000U/L，無論是否有癥狀都停止治療?；加谐掷m(xù)性或復(fù)發(fā)性金黃色葡萄球菌感染、或臨床療效欠

35、佳的患者，應(yīng)該進(jìn)行重復(fù)血培養(yǎng)。如果血培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌陽性，則應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行該菌株的MIC藥敏試驗(yàn)，并且應(yīng)進(jìn)行診斷評(píng)價(jià)以排除罕見病灶存在?？赡苄枰m當(dāng)?shù)耐饪聘深A(yù)（例如清創(chuàng)術(shù)、去除假體裝置、瓣膜置換術(shù)）和/或考慮改變抗生素治療方案。在未確認(rèn)或強(qiáng)烈懷疑為細(xì)菌感染的情況下，使用本藥不能為患者帶來益處，反而會(huì)增加耐藥菌發(fā)展的危險(xiǎn)。妊娠B級(jí)，僅在利大于弊時(shí)使用。,相互作用,當(dāng)某些重組促凝血酶原激酶藥物用于該試驗(yàn)時(shí)，達(dá)托霉素的臨床相關(guān)

36、血漿水平可引起明顯的濃度依賴性的假的凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）升高。由于達(dá)托霉素與重組促凝血酶原激酶藥物間的相互作用，可能會(huì)導(dǎo)致一種錯(cuò)誤的PT/INR升高的結(jié)果。建議在達(dá)托霉素谷濃度時(shí)采血樣測(cè)定凝血酶原時(shí)間。與HMG-CoA抑制劑合用可產(chǎn)生肌病。,鏈陽霉素類,奎努普丁/達(dá)福普汀結(jié)構(gòu)圖 奎努普丁

37、 達(dá)福普汀,,作用機(jī)制 本劑含有從鏈霉菌提取的普那霉素 (Pristinamycin)的兩個(gè)半合成衍生物——達(dá)福普汀與奎努普丁，可與細(xì)菌70 s核糖體的50s亞基不可逆地結(jié)合，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。達(dá)福普汀與細(xì)菌核糖體結(jié)合后引起核糖體構(gòu)象改變，使奎努普丁與細(xì)菌核糖體的親和力提高。與達(dá)

38、福普汀和奎努普丁單獨(dú)作用時(shí)具有的抑菌作用相比，本劑的殺菌性更能體現(xiàn)出藥物的協(xié)同作用。,抗菌譜：金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、表皮葡萄球菌、棒狀桿菌、屎腸球菌等多重耐藥菌均有效。適應(yīng)癥：FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證為MSSA和化膿鏈球菌引起的復(fù)雜皮膚和皮膚組織感染等。用法用量：7.5 mg/kg q12h，溶媒為5%葡萄糖溶液，滴注時(shí)間長(zhǎng)于60mins，療程至少7天。 （IDSA 推薦：成人持續(xù)性MRSA菌血癥及萬古霉素治療

39、失敗的患者，推薦使用奎奴普丁/達(dá)福普汀7.5mg/kg IV，q8h）,,藥代動(dòng)力學(xué)健康成年男性，靜脈給藥7.5mg/ kg，q8h，9~10次主要由膽汁通過糞排泄，少量自尿排泄,常見的不良反應(yīng)有注射部位不適，煩燥，頭痛，惡心，嘔吐，腹瀉，皮疹，瘙癢，關(guān)節(jié)疼痛，肌痛，肌無力。相互作用：抑制細(xì)胞色素P450 3A4酶對(duì)環(huán)孢素A、咪達(dá)唑侖、特非那定和硝苯地平的代謝。注意事項(xiàng)：患者可能會(huì)出現(xiàn)抗生素相關(guān)腹瀉；妊娠分級(jí)B級(jí)

40、藥物；為避免靜脈炎、重度關(guān)節(jié)痛和肌痛以及與細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的相互作用，本品需采用中心靜脈導(dǎo)管給藥。不得與其他藥物混合輸注。,夫西地酸,結(jié)構(gòu)圖作用機(jī)制 通過干擾G因子參加蛋白質(zhì)合成的移位，抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成而產(chǎn)生殺菌作用。 夫西地酸屬抑菌劑，但在高濃度時(shí)具殺菌作用。,抗菌譜：對(duì)革蘭陽性菌葡萄球菌作用強(qiáng)，如對(duì)金葡菌、表葡菌有高度抗菌活性，對(duì)甲氧西林耐藥菌株亦具良好抗菌作用；腐生葡萄球菌及其他革蘭陽性菌如鏈球

41、菌屬、肺炎鏈球菌、腸球菌屬作用較弱；在厭氧菌中，除梭菌屬外多較敏感，革蘭陽性桿菌如破傷風(fēng)桿菌。適應(yīng)證:其組織滲透能力極好，體內(nèi)分布廣泛，在膿液、痰液、骨關(guān)節(jié)、腦膿腫和眼內(nèi)等血管分布較少的組織中也具有高濃度。 局部用藥用于治療MRSA 引起的皮膚軟組織感染， 靜脈輸注用于骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織、敗血癥、心 內(nèi)膜炎、肺炎。,,特點(diǎn)不易透過血腦屏障；通過肝臟代謝，膽汁排泄，膽汁濃度

42、高，尿濃度低。與其他抗菌藥物無交叉耐藥性，可用于治療對(duì)其它抗菌藥物禁忌的患者。腎功能不全及血液透析病人無需調(diào)整劑量。長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥，一般需與其他抗葡萄球菌藥物聯(lián)用。,,用法用量靜脈滴注，每日3 次，每次500mg，兒童，每日3 次，20mg/kg/天。每次滴注時(shí)間應(yīng)為2～4h。不良反應(yīng) 常見的不良反應(yīng)為局部疼痛、血栓性靜脈炎、靜脈痙攣，肝功能異常、膽紅素升高等。偶見皮疹、白細(xì)胞減少、血小板減少。眼科局部用藥，

43、偶有輕至中度刺激癥狀。,監(jiān)護(hù)要點(diǎn),當(dāng)長(zhǎng)期大劑量用藥或夫西地酸鈉聯(lián)合其它排出途徑相似的藥物(如林可霉素或利福平)時(shí)，對(duì)肝功能不全和膽道異常的病人應(yīng)2周檢查一次檢查肝功能。停藥后肝功能可恢復(fù)。不能與卡那霉素、慶大霉素、萬古霉素、頭孢噻定或羥芐青霉素混合注射，亦不可與全血、氨基酸溶液或含鈣溶液混合，當(dāng)溶液PH低于7.4時(shí)會(huì)沉淀。妊娠后三個(gè)月避免使用本品。哺乳期婦女可使用。其與他汀類藥物、香豆素類抗凝血藥、HIV蛋白酶抑制劑、環(huán)孢素聯(lián)用可

44、使后者血藥濃度升高，產(chǎn)生毒副作用。早產(chǎn)兒和伴有黃疸的新生兒中需警惕出現(xiàn)核黃疸的可能,喹諾酮類,喹諾酮類分類,基本結(jié)構(gòu),作用機(jī)制對(duì)大多數(shù)革蘭陰性細(xì)菌，DNA回旋酶是喹諾酮類藥物的主要靶酶，而對(duì)于大多數(shù)革蘭陽性細(xì)菌，喹諾酮類藥物主要抑制細(xì)菌的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ為解鏈酶，可在DNA復(fù)制時(shí)將纏繞的子代染色體釋放。,藥代動(dòng)力學(xué),美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)與美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)于2007年共同發(fā)布的社區(qū)獲得性肺炎(CAP)指南,將呼吸

45、喹諾酮界定為400mg/d莫西沙星、320mg/d吉米沙星及750mg/d劑量的左氧氟沙星。對(duì)多數(shù)呼吸道病原有很好的殺菌活性,且藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)顯示容易進(jìn)入肺臟組織和支氣管分泌物。 優(yōu)點(diǎn): ①抗菌譜廣,同時(shí)覆蓋呼吸道感染常見細(xì)菌及非典型致病原（肺炎支原體、肺炎衣原體）,對(duì)耐藥肺炎鏈球菌活性優(yōu)秀; ②具有良好的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特性,呼吸道感染靶位的藥物濃度超過血藥濃度數(shù)倍; ③耐藥突變預(yù)防濃度(M

46、PC)值低,耐藥突變選擇窗(MSW)窄,可有效預(yù)防耐藥; ④有較長(zhǎng)的半衰期,可每日1次給藥,更方便序貫療法。,適應(yīng)癥,泌尿系統(tǒng)感染（不包括淋病奈瑟菌引起的感染） 宜選：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星呼吸系統(tǒng)感染 宜選：呼吸喹諾酮、環(huán)丙沙星（有綠膿桿菌感染者宜選環(huán)丙沙星或左氧氟沙星）皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染 復(fù)雜性的宜選環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星（懷疑MRSA感染者不宜選氟喹諾酮類） 非復(fù)雜性的宜選左氧氟沙星、

47、莫西沙星骨關(guān)節(jié)感染 宜選：環(huán)丙沙星等，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇腹腔感染 宜選：環(huán)丙沙星、莫西沙星,不良反應(yīng),1、胃腸道癥狀（2%~20%）表現(xiàn)：腹部不適或疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉處理：避免空腹服用2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（<0.5%）表現(xiàn)：頭痛、頭暈、焦慮、煩躁、失眠、嗜睡，誘發(fā)驚厥、癲癇、精神異常危險(xiǎn)因素：老年人、腎功能不全、既往有癲癇史，與茶堿、NSAIDs聯(lián)用。處理：出現(xiàn)抽搐立即停藥，給予人工輔助呼吸、吸氧

48、，靜脈給予地西泮、甘露醇對(duì)癥處理。,不良反應(yīng),3、光敏反應(yīng)表現(xiàn)：暴露在光照下的皮膚區(qū)出現(xiàn)紅斑、丘疹、脫屑和小水 皰，可發(fā)展至非照射部位。處理：避光、停藥。4.腎損害 表現(xiàn)：血肌肝輕度升高，嚴(yán)重的可引起結(jié)晶尿。 預(yù)防：最好保持每日尿量1500mL以上。（50歲以上，尤其65歲以上的患者）。5、肝損害 表現(xiàn)：ALT、AST、ALP升高 預(yù)防：監(jiān)測(cè)肝功能,6、心臟毒性表現(xiàn)：可見QT間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過

49、速（TdP）危險(xiǎn)因素：嚴(yán)重心血管疾病患者、老年患者、腎功能不全患者、電解質(zhì)紊亂、與延長(zhǎng)Q-T間期的藥物（如：Ⅰa、Ⅲ類抗心律失常藥、西沙比利、紅霉素）合用。處理：停藥，監(jiān)測(cè)心電圖，靜脈注射10％硫酸鎂1～2g，5～10min 內(nèi)注射完，必要時(shí)15min后重復(fù)1～2次；如TdP停止發(fā)作，可持續(xù)靜脈滴注硫酸鎂3～20 mg/min，直至QT間期縮短至500ms左右。也可用異丙腎上腺素1～4ug/min，持續(xù)靜脈滴注，維持心率在每分鐘10

50、0次左右。上述治療無效，可采用人工臨時(shí)心臟起搏器。,7、骨骼肌肉表現(xiàn)：關(guān)節(jié)炎，軟骨組織損害，單側(cè)或雙側(cè)跟腱疼痛、充血 、炎性水腫。危險(xiǎn)因素：長(zhǎng)期聯(lián)用糖皮質(zhì)激素、腎功能不全、高齡、使用利尿劑、接受心肺腎移植者、或過度運(yùn)動(dòng)的患者。預(yù)防處理：18歲以下人群禁用。若發(fā)生不良反應(yīng)，立即停用喹諾酮類藥物，絕對(duì)臥床休息，避免患側(cè)肢體活動(dòng)。必要時(shí)給予抗感染治療，可減輕因跟腱炎性滲出而引起的腫脹和疼痛及防止繼發(fā)感染；局部熱敷促進(jìn)炎癥吸收等8、

51、血糖紊亂表現(xiàn)：血糖雙相改變：高血糖、低血糖、糖耐量異常、高血糖昏迷、低血糖昏迷。處理：停藥，對(duì)癥給予葡萄糖或胰島素,藥物相互作用,1）與氨基糖苷類藥物聯(lián)用有協(xié)同作用。2）與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用時(shí)，易于發(fā)揮殺菌作用。3）喹諾酮藥物與氯霉素、紅霉素同用可導(dǎo)致效用降低。4）含鎂、鋁等離子的抗酸藥可影響該藥的吸收，避免同時(shí)服用，要在口服本類藥4小時(shí)前或2小時(shí)后。5）丙磺舒能減少腎小管的分泌，使喹諾酮類藥物血藥濃度升高。6）與茶堿、NS

52、AIDs聯(lián)用CNS不良反應(yīng)增加。7）與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用肌腱炎發(fā)生率增加。8）與延長(zhǎng)Q-T間期的藥物（如：Ⅰa、Ⅲ類抗心律失常藥、西沙比利、紅霉素）合用，可能發(fā)生心律紊亂。,,9）聯(lián)用可使咖啡因消除減少，半衰期延長(zhǎng)，神經(jīng)毒性增加10）長(zhǎng)期與PPI制劑聯(lián)用可增加急性腎功能衰竭、低鎂血癥、骨折的風(fēng)險(xiǎn)。11）與抗糖尿病藥物聯(lián)用可能會(huì)出現(xiàn)血糖紊亂如高血糖或低血糖。12）與環(huán)孢素聯(lián)用需監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血藥濃度。13）可能會(huì)增強(qiáng)華法林的抗凝作

53、用，需監(jiān)測(cè)INR值,甘氨酰環(huán)素類,替加環(huán)素1、結(jié)構(gòu)圖（米諾環(huán)素 衍生物）2、作用機(jī)制 通過與細(xì)菌核糖體30s亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA進(jìn)入核糖體，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，最終起到殺滅或抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，最終起到殺滅或抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的作用。,抗菌譜,G+:替加環(huán)素應(yīng)作為多藥耐藥金黃色葡萄球菌感染的推薦藥物，包括對(duì)糖肽類中介的葡萄球菌。許多研究表明:替加環(huán)素是對(duì)腸球菌屬最有效的抗生素，且不論其對(duì)萬古霉素敏感或

54、耐藥與否。G-：替加環(huán)素對(duì)腸桿菌科細(xì)菌具有高度活性，不論其是否產(chǎn)ESBL。對(duì)奇異變形菌和吲哚陽性變形菌活性低，銅綠假單胞菌對(duì)其天然耐藥。 厭氧菌：替加環(huán)素對(duì)絕大部分?jǐn)M桿菌屬、消化鏈球菌高度敏感。對(duì)消化鏈球菌屬具有高度的抗菌活性。研究顯示替加環(huán)素對(duì)艱難梭菌活性最好，甚至超過甲硝唑。非典型病原體：對(duì)肺炎支原體活性強(qiáng)于米諾環(huán)素或四環(huán)素，但對(duì)解脲支原體活性弱于米諾環(huán)素、四環(huán)素。對(duì)肺炎衣原體、沙眼衣原體、沙眼支原體活性強(qiáng)大。,,適應(yīng)癥

55、 替加環(huán)素獲得FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括復(fù)雜皮膚和軟組織感染（cSSSI）、復(fù)雜腹腔內(nèi)感染（cIAI）和社區(qū)獲得性肺炎（CAP），未批準(zhǔn)用于醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎 目前在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證為成人cIAI。國(guó)內(nèi)指南推薦情況2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷、預(yù)防和治療指南》推薦替加環(huán)素用于鮑曼不動(dòng)桿菌、產(chǎn)ESBLs腸桿菌、MRSA導(dǎo)致的VAP。2015年衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》推薦適

56、應(yīng)癥為cSSSI、cIAI、CAP、HAP。,用法用量,標(biāo)準(zhǔn)劑量 初始劑量 100mg IV，隨后50mg IV q12h，推薦療程5-14天適合患者 ≥18 歲PK 不受年齡、性別或者種族的影響 腎功能損傷 不必調(diào)整劑量肝功能損傷 對(duì)于輕度到中度損傷的患者，不必調(diào)整劑量嚴(yán)重肝功能損傷的患者中（Child-Paugh C），初始劑量為100mg IV，隨后25mg IV q12h,藥代動(dòng)力學(xué),替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約

57、為500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范圍要超過血漿的分布容積，可廣泛分布到全身各個(gè)組織根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0 μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%,代謝在體內(nèi)代謝少，在人肝細(xì)胞微粒體、肝組織切片和肝細(xì)胞中進(jìn)行的體外研究顯示，只有微量的替加環(huán)素被代謝 不經(jīng)過肝臟P450酶代謝（3A4，2C9，2C19），藥物相互作用少清除主要以原型隨尿液和糞便排出 約59%的放射性標(biāo)記藥物經(jīng)膽汁/

58、糞便消除，33%的經(jīng)尿液排泄,監(jiān)護(hù)要點(diǎn),在3、4期臨床試驗(yàn)中觀察到，使用替加環(huán)素治療的患者比對(duì)照組患者的全因死亡率增加。增加的原因尚未明確。但在治療選擇時(shí)應(yīng)考慮全因死亡率的增加。四環(huán)素類過敏患者慎用肝功能異?；颊哂盟帟r(shí)需監(jiān)測(cè)肝功8歲以下兒童用藥可致四環(huán)素牙妊娠期婦女用藥可能存在胎兒毒性使用替加環(huán)素后懷疑引發(fā)胰腺炎者應(yīng)停藥。,不良反應(yīng),最常見的是消化道反應(yīng)（表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉）其他的全身：乏力、感染、頭痛等心血管系統(tǒng)：