腎上腺素受體激動藥

1、第九章 腎上腺素受體激動藥,腎上腺素受體激動藥 adrenoceptor agonists? 通過激活突觸前、后膜或靶細胞上的AD受體或促 進腎上腺素能神經末梢釋放遞質而發(fā)揮藥理作用? 該類藥物的基本結構是 ?-苯乙胺, 由于其效應與 交感興奮效應相似，故又稱 擬交感胺? 可用不同化學基團取代末端氨基、苯環(huán)和?或?位 的碳原子上的氫，人工合成多種藥理作用和腎上 腺素相

2、似的衍生物,? 苯環(huán)上化學基團Ad、NE、isoprenaline、dopamine 在苯環(huán) 3、4位炭上有羥基,形成兒茶酚,故稱兒茶酚胺有明顯的外周α、β激動作用,易被COMT滅活, 作用時間短,中樞作用弱如去掉羥基,外周作用減弱,作用時間延長, 中樞作用加強,構效關系 STRUCTURE & EFFECTS,? 烷胺側鏈α炭原子取代基 甲基取代, 如間羥胺和麻黃堿 阻礙MAO氧化, 作用時間延

3、長 易被攝取-1攝取, 在神經元內存在時間長, 促進遞質釋放,? 氨基上取代基 取代基從甲基到叔丁基, α受體作用逐漸減弱, β受體作用逐漸增強,類型α 受體激動劑α、β 受體激動劑β 受體激動劑,α受體激動劑* α1 、α2 激動劑 * α1 激動劑* α2 激動劑,noradrenaline, NA,,metaraminol, ara

4、mine,clonidine,phenylephine,,α1 、α2 受體激動劑,【來源 & 化學】 是去甲腎上腺素能神經末梢釋放的主要遞質 也可由腎上腺髓質少量分泌 藥用的是人工合成品 見光易分解，酸穩(wěn)定，遇堿易氧化,Noradrenaline, NANorepinephrine，NE,【藥動學】1. 吸收 強烈收縮胃粘膜血管 易被堿性腸液破壞 腸粘膜和肝代謝強

5、,口服,劇烈收縮局部血管且易發(fā)生局部組織壞死,肌注、皮下注射,一般 iv drip 給藥,2. 分布 iv后很快自血中消失，多分布于腎上腺素能神經 支配的心臟等臟器以及腎上腺髓質中, uptake 1 外源性NE不易透過血腦屏障,,,1. 對血管的影響激動血管平滑肌α1受體，使血管 收縮皮膚粘膜血管收縮最明顯, 其次是腎臟血管腦、肝、 腸系膜甚至骨骼肌血管也都呈收縮反應,【藥效學】,但冠狀血管舒張主要由于心臟

6、興奮, 心肌代謝產物 (如腺苷) 增加, 直接舒張血管所致同時因血壓升高, 提高冠狀血管灌注壓, 故冠脈流量↑,2. 對心臟的影響 激動心臟β1受體，但作用較AD為弱離體心肌收縮力加強, 心率加快, 傳導加速整體情況下, 由于血壓急劇↑,頸動脈弓壓力感受器受刺激，反射性興奮迷走N，抵消NA對心臟的直接作用使心率減慢，但對NA的正性肌力作用幾無影響因血管收縮導致外周阻力↑，故心輸出量不升過大劑量使心臟自動節(jié)律性增加, 會出

7、現心律失常, 但較AD少見,3. 對血壓的影響,心臟興奮，搏出量↑,血管收縮，外周阻力↑,冠脈壓↑,,,systolic pressure↑,diastolic pressure↑,【治療用途】 1. 抗休克 休克的關鍵是微循環(huán)血液灌注不足和有效血容量下降, 故其治療關鍵應是改善微循環(huán)和補充血容量 應用NA僅是暫時措施, 以對抗休克早期的血壓下降 iv drip NA使收縮壓維持在12kPa左右,

8、 以保證心、腦 等重要器官的血液供應 如長時間或大劑量應用NA，外周血管長期收縮，反而加重微循環(huán)障礙 現也主張將去NA與α受體阻斷劑酚妥拉明合用以拮抗其縮血管作用, 保留其β效應,2. 上消化道出血 因其強烈的縮血管效應，NA可用于食管靜脈 擴張破裂出血的局部止血 取NA1～3mg, 適當稀釋后口服,1. 局部組織缺血、壞死 iv drip過久、濃度過高或漏出血管, 可致局部缺

9、血壞死 如發(fā)現外漏或注射部位皮膚蒼白應更換注射部位, 進行熱敷, 并用普魯卡因或α受體阻斷藥如酚妥拉明作局部浸潤注射, 以擴張血管,【不良反應】,2. 急性腎功能衰竭iv drip過久或劑量過大, 可使腎臟血管劇烈收縮, 產生少、無尿和腎實質損傷, 故用藥期間應保持尿量至少在每小時25ml以上，必要時應利尿,【 禁忌癥】 高血壓、動脈硬化癥、器質性心臟病、 無尿患者、孕婦,3. 血壓驟降長期iv drip后突然停

10、藥可致血壓驟降故不可驟然停藥，應逐步降低劑量和滴速,α、β 受體激動劑,【來源 & 化學】 腎上腺髓質的主要激素 噬鉻細胞首先合成 NA 藥用Ad可從家畜腎上腺提取，或人工合成 化學性質與NA相似,epinephrine adrenaline, AD,苯乙胺-N-甲基轉移酶,Ad,,因收縮血管，故AD s.c.吸收緩慢, 作用可維持1hrAD i.m.吸收遠較 s.c.為快, 作用強但短，約0.5h

11、rAD攝取、代謝與NA相似,【藥動學】,收縮胃粘膜血管易被堿性腸液破壞腸粘膜和肝代謝強,poorabsorption,口服,,1. 對心臟的影響 激動心肌、傳導系統和竇房結的β1受體 +心肌收縮力，+傳導，+心率，心肌興奮性提高 因心肌收縮性增加，心率加快，故心輸出量增加 AD又能舒張冠狀血管，改善心肌的血液供應，并且 作用迅速，是一個強效的心臟興奮藥 其不利的一面是提高心肌代謝，增加心肌氧耗量 加上心肌

12、興奮性提高，如劑量大或靜脈注射快，可 引起心肌缺血或心律失常，出現期前收縮，甚至引 起心室纖顫,【藥效學】,激動α和β受體組織器官效應復雜,2．對血管的影響 小動脈及毛細血管前括約肌Ad受體密度高，Ad主要 作用于這些小血管壁, 而靜脈和大動脈Ad受體密度低 故作用較弱 各部位血管Ad受體的種類和密度各不相同，故Ad對 各部位血管的效應也不一致： ? 皮膚粘膜血管(α優(yōu)勢 ), 收

13、縮最為強烈 ? 內臟血管(α優(yōu)勢) ，尤其是腎血管，也顯著收縮 ? 骨骼肌血管(β2優(yōu)勢), 小劑量即舒張 ? 腦和肺血管收縮作用微弱, 有時因BP↑而被動舒張 ? 冠脈, 舒張,治療量(0.5～1mg) s.c.或低濃度iv drip(10μg/min)時，由于心臟興奮，心輸出量增加，故收縮壓升高此時由于骨骼肌血管舒張，其對血壓的影響抵消或超過皮膚粘膜及內臟血管收縮對血壓的影響，故舒張壓不變或下降；此時身體各

14、部位血液重新分配，使更適合于緊急狀態(tài)下機體能量供應的需要較大劑量i.v.時，心臟興奮收縮壓↑的同時，各部位包括骨骼肌的血管α效應占優(yōu)勢，外周阻力↑，故舒張壓↑AD還能作用于腎小球旁細胞的β1受體，促進腎素分泌其作用也是升高血壓,3．對血壓的影響,? 支氣管 (β2 優(yōu)勢)舒張? 胃腸道 (β1優(yōu)勢)? 膀胱逼尿肌舒張 (β) 三角肌& 括約肌收縮 (α),4. 對平滑肌的影響,機體代謝、耗氧增加, 產熱增加，散熱減少

15、? 肝糖原分解 (α 、 β2) : 血糖升高? 脂肪分解 (β1、 β3) : 血游離脂肪酸升高,5. 對代謝的影響,還能抑制肥大細胞釋放組胺等過敏性物質同時黏膜血管收縮,毛細血管通透性降低,張力降低, 自發(fā)收縮頻率/幅度↓,,,Epinephrine,脂肪動員,胃腸抑制,糖原分解,ACTH TSH,精神警醒,骨骼肌興奮,擴張氣道,心臟興奮,腎上腺髓質,Chromaffin Cells,α效應,β1

16、效應,β2效應,α效應,β2效應,α,β效應,α,β效應,β2效應,【 治療用途】1. 心臟猝停 溺水、麻醉和手術過程中的意外 藥物中毒、傳染病和心臟傳導阻滯等所致心臟驟停 電擊所致心臟驟停也可用Ad配合心臟除顫器或利多 卡因等除顫, 一般心室內注射, 同時必須進行有效的人工呼吸和心 臟擠壓等,2. 過敏反應 急性、嚴重的過敏反應(變態(tài)反應) 、過敏性休克 除糖皮質

17、激素外Ad也是一個重要藥物,收縮小血管、毛細血管，降低通透性、減輕黏膜水腫升高舒張壓,β1效應,α效應,心臟興奮升高收縮壓,舒張支氣管平滑肌,β2效應,3. 支氣管哮喘 控制急性發(fā)作, s.c.或i.m.能于數分鐘內奏效,4. 減少局麻藥吸收 0.1%,0.2-0.4ml/100ml,延長藥效,減少毒副作用,5. 局部止血 1:1000AD棉球填塞,【 不良反應 & 禁忌癥 】 心

18、悸、煩躁、頭痛和血壓升高等 血壓劇升有發(fā)生腦溢血的危險, 故老年人慎用 也能引起心律失常,甚至心室纖顫, 應嚴格掌握劑量 禁用于高血壓, 器質性心臟病、糖尿病和甲亢等,麻黃堿 efedrine,【來源 & 化學】 提取自麻黃的生物堿, 可人工合成,【藥動學】 p.o., s.c or i.m 吸收良好. 可穿透血腦屏障, 有明顯的中樞效應 代謝和排泄均較慢，作用時間長,除直接激動

19、受體外,尚可促進NA釋放而發(fā)揮間接作用Stimulats NA release by nerve endings，in addition to directly exciting receptors基本作用與AD相似,【Pharmacodynamics】,短期內反復應用后藥效逐漸減弱甚至消失 ——tachyphylaxis停藥一段時間可恢復,【 therapeutic uses 】 防治低血壓，如腰麻或硬膜外麻醉時

20、 鼻黏膜充血腫脹 防治支氣管哮喘 緩解蕁麻疹、血管神經性水腫,【 adverse effects 】 中樞興奮、快速耐受性,多巴胺 Dopamine,是機體合成 NA的前體也可促進NA釋放而發(fā)揮間接作用除激動α、β受體外, 還可激動外周如腸系膜血管、冠脈、腎臟血管的多巴胺(D1)受體 ，擴張血管尤其使腎臟血管舒張，增加腎血流量，腎小球濾過率也增加。同時多巴胺具有排鈉利尿作用用于抗休克、充血性心衰、急性腎功能衰

21、竭的治療,β 受體激動劑,β1 、 β2 激動劑,β1 激動劑,β2 激動劑,Isoprenaline,Dobutamine,SalbutamolTerbutaline,異丙腎上腺素 Isoprenaline，IP,【 來源 & 藥動學 】 人工合成 舌下給藥或起霧吸入起效迅速 作用時間短 反復使用后藥效降低,β1 和 β2 選擇性低1. 心臟

22、 典型的β1受體激動作用, 與Ad相比IP加快心率、 加速傳導的作用較強；對竇房結有顯著興奮作用， 也能引起心律失常，但較少產生心室顫動 2. 血管& 血壓 舒張血管, 主要是骨骼肌血管(β2); 對腎血管和 腸系膜血管舒張作用較弱, 對冠脈也有舒張作用 小劑量時 systolic pressure↑，diastolic pressure↓　大劑量時 systolic pre

23、ssure↓，diastolic pressure↓,【藥動學】,3. 支氣管平滑肌 舒張支氣管平滑肌的作用略強于Ad，也具有 抑制組胺等過敏性物質釋放的作用 但對支氣管粘膜的血管無收縮作用，故消除 粘膜水腫的作用不如Ad 久用可產生耐受性,4. 代謝 糖原分解↑、游離脂肪酸分解↑ 組織耗氧↑、產熱↑,【 治療用途】,1. 支氣管哮喘 舌下或噴霧給藥，控制急性發(fā)

24、作，療效快而強 2. 房室傳導阻滯 Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯，舌下含藥，或靜脈滴注 3. 心臟猝停 適用于心室自身節(jié)律緩慢，高度房室傳導阻滯或 竇房結功能衰竭而并發(fā)的心臟驟停，常與NA 或 間羥胺合用，作心室內注射4. 抗休克,Dobutamine多巴酚丁胺,Terbutaline特布他林,Salbutamol沙丁胺醇,?受體激動藥 ?、?受體激動藥 ?受體激動藥,去甲腎上腺素,腎上腺素