跨學(xué)科腎科糖尿病腎病臨床風(fēng)險(xiǎn)因素探尋與管理1218

1、糖尿病腎病臨床風(fēng)險(xiǎn)因素探尋與管理,目錄,,糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)因素探尋,糖尿病合并腎病患者面臨的挑戰(zhàn)和臨床需求,腸促胰素(DPP-4抑制劑)在糖尿病腎臟中的潛在價(jià)值,糖尿病患者腎病的發(fā)病機(jī)制：代謝紊亂、血液動(dòng)力學(xué)改變和炎癥因子的共同作用,Muskiet MH, et al. Nat Rev Nephrol. 2014 Feb;10(2):88-103.,,,,T2DM患者腎功能下降多種決定因素,一項(xiàng)使用Logistic回歸模型

2、，探索伴CKD (n = 1469)或不伴CKD (n = 2385)的患者，10年的嚴(yán)重腎功能減退與其相關(guān)決定因素比值比的研究,Goderis G, et al. BMJ Open. 2013;3:e004029.,CKD, 慢性腎臟疾病; DBP, 舒張壓; HbA1c,;糖化血紅蛋白； NCD, , number of certain drops (certain drop, decrease in year-on-year MD

3、RD value > 10 mL; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease）; T2D, 2型糖尿病*參照組年齡40–65 years.?若處方≥ 3 年，則納入,糖尿病指南推薦所有2型糖尿病患者自診斷開始,1型糖尿病診斷后5年，每年需進(jìn)行CKD篩查1,2檢測(cè)包括 :1尿樣檢測(cè)白蛋白/肌酐比值，血清肌酐檢測(cè)計(jì)算eGFR所有糖尿病成人患者需每年檢測(cè)血清白蛋白 2 CKD

4、診斷標(biāo)準(zhǔn)1,3: 腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常持續(xù)超過(guò)3個(gè)月腎臟損傷標(biāo)志：白蛋白尿, 尿沉渣異常,血清電解質(zhì)異常,腎臟影像學(xué)異常,腎臟組織學(xué)異常,腎移植腎功能異常 – 腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)<60 ml/min/1.73m2微量蛋白尿：≥ 30 mg白蛋白/g肌酐顯性蛋白尿：≥ 300 mg白蛋白/g肌酐,1. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Forc

5、e. Endocr Pract. 2007;13(suppl 1):1–68. 2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11–S61.3. Kidney Int Suppl. 2013;3:5–14,CKD, 慢性腎病; eGFR, 估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率; UACR, 尿白蛋白/肌酐比值,糖尿病患者需常規(guī)進(jìn)行腎臟疾病篩查,糖尿病腎病的啟動(dòng)和促進(jìn)因素

6、,DKD的啟動(dòng)因素1高血糖易感基因*,DKD促進(jìn)因素1高血糖高血壓血脂異常胰島素抵抗吸煙促凝狀態(tài)糖尿病長(zhǎng)病程*貧血種族/西化生活方式*性別*年齡*蛋白尿,1. MacIsaac RJ, et al. Am J Kidney Dis. 2014;63(2 suppl 2):S39–S62.2. Amin AP, et al. Am J Kidney Dis .2013;61(4 suppl 2):S12–23

7、.,DKD, 糖尿病腎病; eGFR, 估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率; ESRD, 終末期腎病* Irreversible risk factors.,糖尿病患者中, eGFR較低和蛋白尿分別與死亡率及糖尿病腎病進(jìn)展為ESRD獨(dú)立相關(guān)，且具有較強(qiáng)的協(xié)同作用 2,微量白蛋白尿并非DKD進(jìn)展的早期一致性預(yù)測(cè)因子,晚期糖尿病腎病的診斷需依據(jù)蛋白尿發(fā)生和/或標(biāo)志GFR降低的血清肌酐改變1,2 由于存在個(gè)體高度變異性，這些早期檢測(cè)均不可靠微量白蛋白

8、尿?yàn)樘悄虿∧I病的預(yù)測(cè)標(biāo)記物1然而，微量蛋白尿的非特異性和高變異性，因此用其預(yù)測(cè)早期腎功能下降并不令人滿意2–4并非所有存在微量白蛋白尿的患者均會(huì)進(jìn)展到CKD患者可能恢復(fù)至正常白蛋白尿腎臟功能減退的患者可能不伴隨明顯微量白蛋白尿病史,1.Wang C, et al. Biomarker Res. 2013;1:9.2. Good DM, et al. Mol Cell Proteomics. 2010;9:2424–2437.

9、3. Merchant ML, et al. Kidney Int. 2013;83:1177–1184.4. Mehta S, et al. Curr Biomark Find. 2013;3:67–78.,CKD, 慢性腎病; DKD, 糖尿病腎病GFR, 腎小球?yàn)V過(guò)率.,需要糖尿病腎功能減退的精確標(biāo)記物2,3,纖維化為傷口愈合和修復(fù)的過(guò)程的一部分，成人的組織修復(fù)需要炎癥腎臟纖維化是進(jìn)展性腎臟疾病常見的最終結(jié)局控制過(guò)度炎癥反

10、應(yīng)可抑制腎臟進(jìn)行性纖維化,1. Kanasaki K, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2013;4:7.,,細(xì)胞內(nèi)部環(huán)境改變(缺氧，高血糖，整聯(lián)蛋白相互作用，活性氧化因子產(chǎn)物)，不同細(xì)胞來(lái)源的促纖維化炎性細(xì)胞因子 (巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和受損的腎小管上皮細(xì)胞)導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的活化，從而啟動(dòng)和維持纖維化的過(guò)程,炎癥，腎間質(zhì)纖維化風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物,尿蛋白組學(xué)是評(píng)估DN的合理方法,蛋白組學(xué) 評(píng)估‘蛋白組學(xué)

11、’, 包括特定部位的所有蛋白和多肽1開放調(diào)查，如：無(wú)假說(shuō)驅(qū)動(dòng)或直接有單個(gè)靶分子驅(qū)動(dòng)人體的尿蛋白組學(xué)已被廣泛研究 2 尿生物標(biāo)記物來(lái)源豐富從腎小球?yàn)V過(guò)，腎小管分泌和腎臟脫落的上皮細(xì)胞， exosomes及精囊的分泌物的尿蛋白和多肽,1. Mehta S, et al. Curr Biomark Find. 2013;3:67–78.2. Good DM, et al. Mol Cell Proteomics. 2010;9:24

12、24–2437.,CTGF, 結(jié)締組織生長(zhǎng)因子; DN, 糖尿病腎病; KIM-1, 腎損傷分子-1; L-FABP, 肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白; MCP-1, 單核細(xì)胞趨化蛋白-1; NGAL,嗜中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白; TGF, 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子,尿蛋白組學(xué)是評(píng)估糖尿病腎病的非侵入性檢測(cè)方法1 蛋白組學(xué)隨時(shí)間改變1依賴于蛋白質(zhì)分離和質(zhì)譜技術(shù)1,2,,Zürbig et al (2012)1 應(yīng)用CKD-273 分類糖

13、尿病腎病，評(píng)估了其對(duì)監(jiān)測(cè)早期腎臟損害的作用11型糖尿病n = 16, 2型糖尿病n = 19 ，白蛋白尿正常CKD-273 評(píng)分與CKD顯著相關(guān)膠原蛋白片段可作為大量白蛋白尿進(jìn)展3-5年前的尿生物標(biāo)記物,1. Zürbig P, et al. Diabetes. 2012;61:3304–3313.2. Andersen S, et al. BMC Nephrol. 2010;11:29.,CKD, 慢性腎病CKD

14、-273, 基于273尿生物標(biāo)記物分類，具有CKD的高度特異性和敏感性,膠原蛋白的變化可作為診斷及以預(yù)防 / 延緩糖尿病腎病進(jìn)展為目的干預(yù)性治療的靶點(diǎn)2,CKD-273診斷大量白蛋白尿（4.9年）的時(shí)間較微量白蛋白尿（3.4年）較早(p = 0.016)1,,CKD273-分類標(biāo)記 微量白蛋白尿,大量白蛋白尿發(fā)病前的年數(shù),膠原蛋白已成為主要的尿生物標(biāo)記物,DN腎小球損傷的生物標(biāo)記物,Cohen-Buca

15、y A, et al. Int J Nephrol. 2012;2012:146987.,CV, 心血管; DN, 糖尿病腎病; GAG,黏多糖; Ig, 免疫球蛋白 L-PGDS, 脂質(zhì)運(yùn)載蛋白型前列腺素D合成酶; MA, 微量白蛋白尿 T1D, 1型糖尿病; T2D, 2型糖尿病; UAER, 尿白蛋白排泄率,尿 L-FABP 可提示DN的進(jìn)展,Panduru NM, et al. Diabetes Care. 2013;36

16、:2077–2083.,所有值經(jīng)U肌酐校正,DN, 糖尿病腎病; L-FABP, 肝型脂肪酸結(jié)合蛋白.,,,,,CONN = 208,NORM N = 1549,MICRO N = 334,MACRO N = 363,NORMO,MICRO,MACRO,LN(LFABP/uCrea),-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,LN(LFABP/uCrea),,,,,,,,,未進(jìn)展進(jìn)展,

17、,,,其它具有潛在預(yù)測(cè)意義的尿蛋白,脂聯(lián)素1,1. Kopf S, et al. Acta Diabetol. 2014;51:479–489. 2. Krolewski AS, et al. Diabetes Care. 2012;35:2311–2316. 3. Panduru NM, et al. Diabetes Care. 2013;36:2077–2083.,CKD, 慢性腎病; eGFR, 估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率;ESRD

18、, 終末期腎臟疾病; L-FABP,.肝型脂肪酸結(jié)合蛋白,血清脂連蛋白是一種抗炎標(biāo)志物，且在糖尿病時(shí)降低尿排泄的高分子量脂聯(lián)素 (并非總體的脂聯(lián)素)是2型糖尿病腎功能損傷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子1,尿 L-FABP是糖尿病腎病進(jìn)展的全程獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,廣泛接受的檢測(cè)腎小球損傷的尿標(biāo)記物，反映近端小管的功能紊亂基于光抑素計(jì)算的eGFR的CKD分級(jí) 可改善基于肌酐估算的eGFR分級(jí)的ESRD風(fēng)險(xiǎn)分層 2,胱抑素 C 和 微球蛋白,L-FABP3,

19、血漿生物標(biāo)記物：超越尿液標(biāo)記物的預(yù)測(cè)信息？,正在進(jìn)行一些血漿蛋白質(zhì)組學(xué)定性差異的研究同尿蛋白組學(xué)的研究一樣，這些研究的目的是發(fā)現(xiàn)腎功能不全的肽生物標(biāo)記物血漿生物標(biāo)記物可提供除尿生物標(biāo)記物以外的獨(dú)立或額外預(yù)測(cè)價(jià)值激肽釋放酶激肽原系統(tǒng)的血漿蛋白成分或可作為伴微量白蛋白尿的1型糖尿病患者糖尿病腎病的早期預(yù)測(cè)因子1促炎性細(xì)胞因子對(duì)2型糖尿病的發(fā)展存在影響，正在研究其在糖尿病腎病中的作用,1. Merchant ML, et a

20、l. Kidney Int. 2013;83:1177–1184.,血漿TNF1和TNF2 受體 預(yù)測(cè)2型糖尿病ESRD,410例腎功能正常T2DM患者的研究，探索了系統(tǒng)性炎癥，內(nèi)皮功能障礙和TNF信號(hào)路徑的血漿標(biāo)記物 1僅TNF1 和TNF2受體與 ESRD有關(guān)TNF2受體的預(yù)測(cè)能力較TNF1低 TNF1受體在有/無(wú)蛋白尿的患者中均具有強(qiáng)預(yù)測(cè)價(jià)值 TNF1受體預(yù)測(cè)ESRD超過(guò)臨床其它變量 證據(jù)支持FGF-23, 作為TN

21、F1 受體水平的指標(biāo), 與T2DM的ESRD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)2TNF1 和TNF2受體的預(yù)測(cè)效果，在T1DM無(wú)蛋白尿的患者 亦可觀察到3,1.Niewczas MA, et al. J Am Soc Nephrol. 2012;23:507–515.2. Lee JE, et al. PloS One. 2013;8:e58007.3. Gohda T, et al. J Am Soc Nephrol. 2012;23:516–524.

22、,ESRD, 終末期腎病; FGF-23, 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23;T1D, 1型糖尿病; T2D, 2型糖尿病; TNF, 腫瘤壞死因子,Fig. 根據(jù)基線TNF1受體水平分層的2型糖尿病患者發(fā)生ESRD的累積風(fēng)險(xiǎn) (四分位) (12-年隨訪)1,,蛋白尿,TNFR1 Q1-3TNFR1 Q4,Follow-up (years),無(wú)蛋白尿,TNFR1 Q1-3TNFR1 Q4,Follow-up (years),累積ESRD的風(fēng)

23、險(xiǎn) (%),累積ESRD風(fēng)險(xiǎn) (%),A,B,目錄,,糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)因素探尋,糖尿病合并腎病患者面臨的挑戰(zhàn)和臨床需求,腸促胰素(DPP-4抑制劑)在糖尿病腎臟中的潛在價(jià)值,T2DM合并CKD患者的血糖控制挑戰(zhàn),外源性胰島素常由腎臟降解腎臟疾病與胰島素抵抗相關(guān)，且晚期CKD可減少胰島素的降解盡管清除率更低，腎臟疾病患者通常需要更高的胰島素劑量常見的口服治療藥物主要通過(guò)腎臟清除這些藥物用于治療T2DM合并腎功能不全患者時(shí)，需避

24、免副作用發(fā)生中-重度CKD患者(3–5期）的風(fēng)險(xiǎn)最高,Nephrol Ther. 2012 Jun;8(3):135-40.,CKD, 慢性腎病; T2DM, 2型糖尿病.,T2DM合并CKD患者的血糖檢測(cè)亦存在挑戰(zhàn),CKD患者的HbA1c 與血清葡萄糖水平并不一致1HbA1c 目標(biāo)可作為T2DM合并腎臟疾病的患者的管理目標(biāo)，但是需結(jié)合血清葡萄糖水平來(lái)觀察1,2HbA1c 的精確檢測(cè)可被以下因素混雜:紅細(xì)胞壽命降低，輸血，溶

25、血，血紅蛋白的氨基甲?；约八嶂卸?,1. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60:850–886. 2. Nephrol Ther. 2012 Jun;8(3):135-40..,CKD, 慢性腎病; HbA1c, 糖化血紅蛋白T2DM, 2型糖尿病,腎病進(jìn)展增加心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn),Alan S. Go, et al. N Engl J Med 2004;351:

26、1296-305.,全因死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加,45-59,30-44,15-29,<15,腎小球?yàn)V過(guò)率(ml/min/1.73m2),,一項(xiàng)研究入選來(lái)自某大型集成衛(wèi)生保健系統(tǒng)的1120295例人群，人選人群未接受透析治療或腎臟移植。評(píng)估人群的縱向腎小球?yàn)V過(guò)率，并評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過(guò)率與死亡、心血管疾病和住院風(fēng)險(xiǎn)的多方面相關(guān)性,腎功能不全易導(dǎo)致口服降糖藥在體內(nèi)的蓄積,National Kidney Foundation. Am J K

27、idney Dis. 2012 Nov;60(5):850-86.,肝臟,口服降糖藥,,代謝,代謝產(chǎn)物,腎臟,排泄,膽汁、腸道,,,對(duì)于主要經(jīng)腎臟排泄的藥物(如部分磺脲類、二甲雙胍)，當(dāng)腎功能不全時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，排泄途徑受阻，易造成藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致低血糖、乳酸酸中毒等不良反應(yīng),,,代謝，或以原型藥物排泄,,,原型藥物排泄,隨著腎功能減退，二甲雙胍和SU類使用明顯受限,Koro CE , et al. Clin T

28、her.. 2009;31(11):2608-17.,藥物使用百分比(%),,NHANES Ⅳ調(diào)查1999年-2004年間，1462例年齡≥20歲的2型糖尿病患者，通過(guò)樣本例數(shù)推算的全國(guó)用藥患者比例,2013中國(guó)糖尿病指南：糖尿病腎病患者的治療的臨床需求,2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南,,,,有效,安全,藥物經(jīng)腎排泄少,目錄,,糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)因素探尋,糖尿病合并腎病患者面臨的挑戰(zhàn)和臨床需求,腸促胰素(DPP-4抑制劑)在糖尿病

29、腎臟中的潛在價(jià)值,腸促胰素阻斷糖尿病腎病發(fā)生和進(jìn)展,Muskiet MH, et al. Nat Rev Nephrol. 2014 Feb;10(2):88-103.,DPP4抑制劑在糖尿病合并RI/CKD患者中的應(yīng)用,DPP4i可降低腸促胰素如GLP1的降解，并同時(shí)降低空腹血糖和PPG1大多數(shù) DPP4抑制劑通過(guò)腎臟清除，因而腎功能不全可增加DPP4i及其活性代謝產(chǎn)物的暴露2 利格列汀是一個(gè)例外，它主要通過(guò)肝膽系

30、統(tǒng)清除3,4DPP4抑制劑在腎功能不全患者中的應(yīng)用證據(jù)表明，DPP4i是CKD患者的適宜治療選擇2,1. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60:850–886.2. Ramirez G, et al. Endocr Pract. 2013;19:1025–1034.3. Tradjenta® US PI.4. Trajenta® EU Sm

31、PC.,CKD, 慢性腎病; DPP4, 二肽基肽酶-4; GLP1, 胰高血糖素樣肽1; PPG, 餐后血糖; RI, 腎功能不全,利格列汀是第一個(gè)主要通過(guò)膽汁和腸道排泄的DPP-4抑制劑，無(wú)需根據(jù)肝腎功能調(diào)整劑量,1. Linagliptin US PI2. Vincent SH et al. Drug Metab Dispos. 2007;35(4): 533–5383. He H, et al. Drug Metab.

32、Dispos.2009 37(3):545–5544. Saxagliptin US PI5. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30(3):513–527.,,,,,,經(jīng)腎臟排出的比例,,,其他DPP-4抑制劑均主要經(jīng)腎臟排出其他DPP-4抑制劑均需要在腎功能受損時(shí)調(diào)整劑量，或不推薦用于腎功能受損患者。可能需要和藥物相關(guān)的腎臟監(jiān)控,,主要通過(guò)膽汁和腸道排出*無(wú)需劑量調(diào)整無(wú)需額外的藥物

33、使用監(jiān)控1,60-71,阿格列汀5,沙格列汀4,維格列汀3,西格列汀2,87,利格列汀1,* 目前全球上市的DPP-4抑制劑數(shù)據(jù)來(lái)自多個(gè)臨床研究，包括代謝產(chǎn)物和未變化的藥物；單劑量給藥后排出的[14C]標(biāo)記的藥物,%,%,%,%,%,Source: Graefe-Mody U, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:939–946.,1.肌酐清除率使用Cockcroft-Gault公式計(jì)算 2. 90

34、％置信區(qū)間缺失 3.維格列汀:病人數(shù)量，90％的置信區(qū)間和腎功能損害的定義是否是根據(jù)肌酐清除率計(jì)算信息缺失.,利格列汀在腎功能受損的患者中暴露水平與腎功能正常者相似,2012 ADA／EASD推薦：DPP-4抑制劑中僅有利格列汀應(yīng)用于CKD患者無(wú)需調(diào)整劑量,Most insulin secretagogues undergo significant renal clearance (exceptions include repagl

35、inide and nateglinide) and the risk of hypoglycemia is therefore higher in patients with chronic kidney disease (CKD). For most of these agents extreme caution is imperative at more severe degrees of renal dysfunction. G

36、lyburide (known as glibenclamide in Europe),which has a prolonged duration of action and active metabolites, should be specifically avoided in this group. Pioglitazone is not eliminated renally, and therefore there are n

37、o restrictions for use in CKD. Fluid retention may be a concern, however. Among the DPP-4 inhibitors, sitagliptin, vildagliptin, and saxagliptin share prominent renal elimination. In the face of advanced CKD, dose reduct

38、ion is necessary. One exception is Linagliptin, which is predominantly eliminated enterohepatically. For the GLP-1 receptor agonists exenatide is contraindicated in stage4–5 CKD (GFR ,30 mL/min) as it is renally eliminat

39、ed; the safety of liraglutide is not established in CKD though pharmacokinetic tudies suggest that drug levels are unaffected as it does not require renal function for clearance.,,,利格列汀是唯一應(yīng)用于CKD患者不需要?jiǎng)┝空{(diào)整的DPP-4抑制劑,Inzucc