早發(fā)糖尿病、糖尿病腎病遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子研究.pdf

1、早發(fā)2型糖尿病(T2DM)和2型糖尿病腎病(DN)都是具有遺傳異質(zhì)性的復(fù)雜疾病，不同種族疾病易感基因（KCNJ11，GHRL）的遺傳變異結(jié)果不一致，而相關(guān)遺傳基因的發(fā)現(xiàn)、功能的闡明將有助于疾病的早期診斷、優(yōu)化靶向治療。本研究共分兩章:1）KCNJ11 E23K和A190A變異與早發(fā)T2DM、血壓的相關(guān)性;2）Preproghrelin(GHRL)基因Leu72Met變異與DN之間的關(guān)系
　　1) KCNJ11基因E23K和A190

2、A變異與早發(fā)T2DM、血壓的相關(guān)性
　　KCNJ11變異與晚發(fā)型T2DM（發(fā)病年齡＞40歲）間的關(guān)系在不同人群的研究結(jié)果不盡相同。我們研究KCNJ11基因E23K(G→A，rs5219)，A190A(C→T, rs5218)變異與中國人群早發(fā)T2DM、血壓的相關(guān)性。研究對(duì)象包括175名無血緣關(guān)系的早發(fā)T2DM（發(fā)病年齡＜40歲）和182名非糖尿病對(duì)照組(non-DM)。根據(jù)治療措施的不同，將早發(fā)T2DM組分為:胰島素治療組(ins

3、+，n=57)和非胰島素治療組(ins-，n=118)。PCR直接測(cè)序法檢測(cè)KCNJ11 E23K和A190A基因型，分析各組基因型、等位基因分布及臨床變量之間的差異。結(jié)果:a)在早發(fā)T2DM組，E23K-(GA+AA)基因型頻率高于non-DM組、A190A-TT基因型頻率低于non-DM組，尤其在T2DM(ins+)組(p＜0.01或p＜0.05);b）在non-DM組，相比于E23K-GG攜帶者，E23K-AA攜帶者的2小時(shí)血糖顯

4、著升高，2小時(shí)胰島素水平顯著降低(both p＜0.05);c)無論non-DM還是早發(fā)T2DM組，E23K-GG、A190A-TT攜帶者收縮壓分別有意高于AA或CC攜帶者(bothp＜0.05);d)在T2DM(ins+)組，相比于E23K-GG攜帶者，AA攜帶者發(fā)病年齡較小，糖尿病病程較短，BMI較高;而A190A-TT攜帶者的收縮壓顯著高于CC攜帶者(p＜0.05，for each)。結(jié)論:KCNJ11基因E23K-GA、AA基因

5、型增加早發(fā)T2DM易感性，A190A-TT能防止早發(fā)T2DM發(fā)生;另一方面，A190A-TT或者E23K-GG基因型可能增加中國人高血壓風(fēng)險(xiǎn)。
　　2) GHRL基因Leu72Met變異與2型糖尿病腎病之間的關(guān)系
　　GHRL基因Leu72Met變異(C→A rs696217)參與肥胖的發(fā)生，引起葡萄糖刺激的胰島素分泌能力減退，并且與T2DM患者血清肌酐(Scr)水平降低有關(guān)。本研究評(píng)價(jià)該變異與白蛋白尿、腎功能的相關(guān)性，同時(shí)

6、測(cè)定了胰島素敏感性等相關(guān)參數(shù)，探討其在DN發(fā)病中的作用。將757名研究對(duì)象分為兩組:非糖尿病對(duì)照組(non-DM，n=291)和2型糖尿病組(T2DM，n=466)。T2DM組內(nèi)，238名合并糖尿病腎?。―N組）伴顯著蛋白尿(尿白蛋白排泄率AER≥300mg/24h);228名糖尿病病史至少10年，且無腎病癥狀（non-DN組）。Taqman探針法檢測(cè)所有研究對(duì)象的rs696217基因型。a)各組基因型分布符合Hardy-Weinber

7、g平衡;b）Leu72Met基因型(Leu/Leu，Leu/Met，Met/Met)頻率分布在non-DN組、DN組間存在顯著差異(p=0.011)，DN組Met72攜帶者頻率顯著低于non-DN組(23.5％ vs.36.0％，p=0.003，OR=0.55[95％CI0.37-0.82]);c)在non-DM組，相比于Leu/Leu或Leu/Met，Met/Met攜帶者BMI和Scr值最低，eGFR值最高(p＜0.01或p＜0.05