缺血預(yù)適應(yīng)

1、2024/3/5,1,心肌缺血預(yù)適應(yīng)對心臟的保護作用,缺血預(yù)適應(yīng) （ischemic preconditioning，IPC） 或稱為預(yù)處理 。定義：表現(xiàn)： ATP耗竭、心肌亞細胞損傷、Arr.、心功能、梗塞面積,2024/3/5,2,一 、內(nèi)源性調(diào)控機制：,1、產(chǎn)生熱休克蛋白 (heat shock protein，hsp)： Hsp有如下特點：1) 普遍性： 2）保守性： 3）hsr時， 4）除熱以外的其它

2、因素亦可誘導(dǎo)hsp，故亦稱熱應(yīng)激蛋白（heat stress protein）:,2024/3/5,3,動物接受高溫；高BP、心肌肥大；缺血、缺氧；自由基、氧化劑、 ?hsp 70、72重金屬、乙醇等化學因素； 生物應(yīng)激原； 惡性變70、72 kDa,,2024/3/5,4,對心肌保護作用的特點是：,1）  

3、60;   保護作用出現(xiàn)較遲；“第二窗口效應(yīng)（second window）”。2）      保護作用強；3）      有氧自由基清除作用；,2024/3/5,5,2、腺苷A1受體?，并使ATP敏感的鉀通道開放：,心肌缺血 ? 腺苷釋放? ? 腺苷A1、A3受體 ? ? PKC ? K通道蛋白磷酸化? 開放A

4、TP敏感的K+通道 ? 心肌細胞膜超極化 ? 難于再去極化 ? ? Ca2+ 內(nèi)流 ? ? 細胞內(nèi)Ca2+ 超載?? 抗心肌缺血? HR、?心肌收縮力 (耗氧量?),,2024/3/5,6,l       ATP敏感的K+通道，生理情況下處在關(guān)閉狀態(tài)，當心肌缺血時，細胞內(nèi)ATP濃度下降，此通道開放。l   

5、60;  鉀通道開放劑-pinacidil 和cromakalin，具有模擬預(yù)適應(yīng)的保護效應(yīng)，而其阻制劑-優(yōu)降糖則有阻抑預(yù)適應(yīng)的作用。l     目前已取得比較一致的意見，預(yù)適應(yīng)的快速相主要可由腺苷A1受體觸發(fā)，并通過ATP敏感的鉀通道開放介導(dǎo)。,2024/3/5,7,3、與預(yù)適應(yīng)有關(guān)的其它介質(zhì)（觸發(fā)因子）及受體：,腺苷? 腺苷A1、A3受體緩激肽?激肽B2受體

6、CGRP?CGRP受體NA ? ?1受體 G蛋白? ?PLC?Ach?M2受體 AII?AII受體ET?內(nèi)皮素受體,,2024/3/5,8,IP3? Ca2+釋放? ? 水解PIP2 ? DAG? ?PKC ?  底物蛋白磷酸化 ? 早期保護效應(yīng) （酶或通道蛋白）  PKC入核 ?啟動相關(guān)基因和蛋白的表達? 延

7、遲保護效應(yīng),,,2024/3/5,9,4、 蛋白激酶C (PKC),l      在早期及延遲相均起作用。PKC的激活劑佛波酯（phorbol ester，非特異） 可以模擬預(yù)適應(yīng)的心肌保護作用，而PKC的特異拮抗劑則削弱這種作用。 l      PKC-? 是主要的異構(gòu)型 ? 向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)基因的表達，誘生hsp等。,

8、2024/3/5,10,5、絲裂素活化蛋白激酶家族（MAPKs）,是細胞外信號引起細胞核反應(yīng)的共同通路多種細胞外刺激 ? 激活 PKC ? 激活 MAPK ? MAPK 轉(zhuǎn)位入核 ? 促進基因和蛋白的表達  ? 轉(zhuǎn)錄水平：原癌基因（c-fos, jun- B, c-myc） 翻譯水平：Hsp、SOD、NO合酶、 MT (金屬硫 蛋白) ? 參與延遲保護機制,,2024/3/5,

9、11,二、藥物治療的展望 （藥理性預(yù)適應(yīng)）,1、hsp誘生劑：bifenmelane 2、腺苷類：1）腺苷2）特異的腺苷A1受體激動劑：苯異丙基腺苷 3）腺苷調(diào)節(jié)劑： acandesine 潘生?。?腺苷在體內(nèi)的代謝 3、鉀通道開放劑：尼可地爾、吡那地爾等。,2024/3/5,12,4、ACEI：  ACEI ? 抑制ACE（即