心肌缺血預(yù)適應(yīng)

1、2024/3/24,1,心肌缺血預(yù)適應(yīng)與磺脲類受體福建省心血管病研究所 關(guān)瑞錦,2024/3/24,2,心肌缺血預(yù)適應(yīng)的概念(Ischemic Preconditioning; IP),1986 Murry采用犬試驗提出缺血預(yù)適應(yīng)概念：心肌在接受初次短暫的缺血刺激后，增強(qiáng)了對其后缺血刺激的耐受性，以至于明顯延長了產(chǎn)生不可逆損傷的時間（早期保護(hù)）,2024/3/24,3,開創(chuàng)性的工作： 每隔5min 阻斷 LCX 5min

2、 連續(xù)4次 然后持續(xù)阻斷 40min，處死 另一組每隔5min 阻斷 LCX 5min 連續(xù)4次 然后持續(xù)阻斷 3h后 處死對照組不進(jìn)行預(yù)處理 （結(jié)果),2024/3/24,4,心肌缺血預(yù)適應(yīng)概念的發(fā)展(Ischemic Preconditioning; IP),1990 Deutsch報道冠心病患者的預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象：LAD 90sec1992 Cribrier更細(xì)致的人體研究證實預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象：

3、 LAD 120－370sec * 5time1995 Yellon和Baxter提出預(yù)適應(yīng)的延遲保護(hù)作用（第二窗）：當(dāng)短暫反復(fù)缺血使心肌產(chǎn)生缺血預(yù)適應(yīng)后，其早期對心肌的保護(hù)作用于2－3h后消失；而12h后這種對心肌的保護(hù)作用再度恢復(fù)，且不斷增強(qiáng)，并可持續(xù)至72h。,2024/3/24,5,早期心肌缺血預(yù)適應(yīng)的特點,初次缺血的刺激時間大都在2.5－10min，低于2min的缺血刺激不足以產(chǎn)生缺血預(yù)適應(yīng)的作用反復(fù)短

4、暫的缺血刺激所產(chǎn)生的心肌保護(hù)作用可持續(xù)60－180min（早期保護(hù)），超過此時間心肌將恢復(fù)對缺血損傷刺激的易感性缺血預(yù)適應(yīng)作用的產(chǎn)生與側(cè)支血流的作用無關(guān),2024/3/24,6,延遲預(yù)適應(yīng) DPC（第二保護(hù)窗）特點：,1. EPC的保護(hù)作用于2~3小時后消失；而12～24小時后，保護(hù)作用重新出現(xiàn)，且不斷增強(qiáng)，并可持續(xù)至72小時，即DPC。2. 72小時后DPC的保護(hù)作用消失。3. DPC較長的保護(hù)作用時間窗，更具有臨床應(yīng)用價值。

5、,2024/3/24,7,心肌缺血預(yù)適應(yīng)含義擴(kuò)大,延長不可逆心肌損傷產(chǎn)生的時間減少惡性心律失常的發(fā)生率促進(jìn)心肌收縮功能的恢復(fù)預(yù)防心肌頓抑的發(fā)生減少冠脈微循環(huán)的損傷保護(hù)血管內(nèi)皮保護(hù)心肌舒張功能,2024/3/24,8,IPC新的概念,IPC是一種多元性的細(xì)胞防御現(xiàn)象，即可以經(jīng)過短暫的缺血刺激，使心臟對隨后類似的刺激產(chǎn)生保護(hù)作用。,2024/3/24,9,IPC的產(chǎn)生機(jī)制,尚未闡明，目前認(rèn)為是缺血刺激導(dǎo)致內(nèi)源性腺苷和一氧化氮（N

6、O）釋放增加，激活蛋白激酶C（PKC），PKC再激活A(yù)TP敏感K通道（KATP），使鉀離子內(nèi)流增加，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷，最終減少ATP消耗，使心肌耐缺血能力增強(qiáng)。,2024/3/24,10,而ATP敏感鉀通道是預(yù)適應(yīng)信號級聯(lián)反應(yīng)中的一個重要的效應(yīng)因子KATP通道在預(yù)適應(yīng)早期和后期都起重要作用它不僅起觸發(fā)作用，還是終末效應(yīng)器,2024/3/24,11,早期再灌注階段KATP的持續(xù)激活對心功能持續(xù)完全恢復(fù)、心電的穩(wěn)定起著至關(guān)重要的作

7、用KATP通道開放能增加鉀外流，使動作電位時程縮短，減少心律失常的發(fā)生并能作用于L-型鈣通道減少鈣內(nèi)流，減輕心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，減輕心肌缺血損傷,2024/3/24,12,KATP通道的分子結(jié)構(gòu),KATP通道：由完全不同的兩個亞單位按1:1組成四聚體其一是內(nèi)向整流鉀通道Kir，位于分子中央形成離子通道另一是ATP結(jié)合蛋白（ABP），位于外圍決定KATP的功能ABP包括磺脲類受體（SUR）和纖維囊性跨膜調(diào)節(jié)蛋白（CFTR）；SU

8、R類型決定KATP對ATP、磺脲類藥物、KATP開放劑的敏感性。,2024/3/24,13,磺脲類受體（SUR）,至少可分為SUR1、SUR2A、SUR2B三個亞型SUR1主要分布于胰腺β細(xì)胞、大腦，也存在于心肌、骨骼肌，對磺脲類藥物有高度親和力。而SUR2對磺脲類藥物的親和力較低，其中SUR2A主要分布在心肌、大腦、骨骼肌，對冠心病的缺血心肌有重要臨床意義；SUR2B主要分布在血管平滑肌和大腦。,2024/3/24,14,KAT

9、P通道的生理作用,存在 KATP通道的 刺激狀態(tài) 作用 部位 基礎(chǔ)生理狀態(tài) 胰島β 開放 血糖增加時關(guān)閉 胰島素分泌 細(xì)胞心肌 關(guān)閉 缺血缺氧時開放 減少耗能 細(xì)胞 缺血預(yù)適應(yīng)血管平

10、 關(guān)閉 缺血缺氧時開放 血管擴(kuò)張 滑肌,,,,,2024/3/24,15,磺脲類藥物（SU）,50S 甲苯磺丁脲（D860）60S 格列本脲（優(yōu)降糖）80S 格列齊特（達(dá)美康） 格列吡嗪（美吡達(dá)、瑞易寧） 格列喹酮（糖適平）90S 格列美脲（亞莫利）,2024/3/24,16,磺脲類藥物（SU） 對不同類型受體（SUR）的親和力（I

11、C50）,SU SUR1 SUR2A格列本脲（優(yōu)降糖） 3 nM 27 nM格列美脲（亞莫利） 3 nM 3 nM 格列齊特（達(dá)美康） 50 nM 無作用格列吡嗪（美吡達(dá)）

12、 98 nM 無作用甲苯磺丁脲（D860） 10 uM 無作用,,,,2024/3/24,17,臨床意義,其臨床意義在于糖尿病伴冠心病心肌缺血患者不宜使用優(yōu)降糖及其制劑…因其抑制KATP通道的開放，去除缺血預(yù)適應(yīng)的心臟保護(hù)機(jī)制，從而加重心臟的損傷其它磺脲類藥物對缺血預(yù)適應(yīng)的影響也是當(dāng)今臨床關(guān)注的焦點之一,2024/3/24,18,臨床意義,環(huán)氧酶-2

13、（cox-2）在缺氧預(yù)適應(yīng)后期也起著重要作用，它和iNOS一起是IPC后期不可缺少的復(fù)合調(diào)節(jié)因子以往認(rèn)為cox-2對人體大部分系統(tǒng)是有害，如致炎、致癌等，對心血管系統(tǒng)也沒有益處。新的研究發(fā)現(xiàn)這一觀點是錯誤的IPC可引起心臟cox-2的表達(dá)上調(diào)、活性增強(qiáng)，從而調(diào)節(jié)IPC后期抗心肌頓抑和抗心肌梗死,2024/3/24,19,臨床意義,對心肌缺血患者使用選擇性和非選擇性cox抑制劑，抑制cox-2活性，是否會削弱心臟抗缺血或抗再灌注損傷

14、的預(yù)適應(yīng)機(jī)制，增加心臟的損傷和心肌細(xì)胞的壞死，這也是當(dāng)今爭論的焦點問題,2024/3/24,20,心肌缺血預(yù)適應(yīng)的評價：存在與限度,心肌梗死面積大小主要取決于阻塞血管（IRA）能否早期再通梗死前心絞痛患者，梗死相關(guān)血管（IRA）的遠(yuǎn)端有否側(cè)支血管形成非常重要梗死前心絞痛患者，是否血管痙攣等動力學(xué)阻塞因素參與， IRA再通幾率,2024/3/24,21,心肌缺血預(yù)適應(yīng)和 心肌缺血的疊加,心肌缺血預(yù)適應(yīng):

15、 非缺血狀態(tài)心肌對短時間的反復(fù)缺血刺激所產(chǎn)生的一種心肌保護(hù)性反應(yīng)（Murry 1986）；心肌缺血疊加導(dǎo)致的心絞痛： 較長時間的反復(fù)缺血刺激或已處于缺血狀態(tài)的心肌再反復(fù)接受缺血刺激時的疊加效應(yīng)（ Madias 1979； Geft 1982）。,2024/3/24,22,開放KATP的臨床意義,可啟動缺血預(yù)適應(yīng)，起心肌保護(hù)作用是保護(hù)冠脈微循環(huán)免受損傷，防止心臟發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的主要機(jī)制可減輕

16、缺血/再灌注對組織（心肌、大腦）的損傷程度使細(xì)胞早期復(fù)極化和動作電位縮短，心肌收縮力下降，耗氧量下降可使血管壁張力下降，血管阻力減少，血流增加,2024/3/24,23,臨床意義,當(dāng)前對IPC的研究已進(jìn)入一個新的階段，IPC的刺激方法也由單純反復(fù)短暫缺血刺激發(fā)展到藥物誘發(fā)心肌缺血預(yù)適應(yīng)就是說，臨床上可直接應(yīng)用某些藥物，達(dá)到IPC對心臟保護(hù)作用的目的，既省去反復(fù)短暫的缺血刺激步驟，又能起到治療的作用,2024/3/24,24,藥物誘

17、導(dǎo)/關(guān)閉KATP通道,開放劑 阻滯劑腺苷 /前列腺素 /緩激肽 格列本脲（優(yōu)降糖） 尼可地爾 （吡啶類） 5－HD（mito）二氮嗪(mito) 苯并吡喃類硫脲類低氧灌注 高膽固醇血癥NO/乙酰膽堿阿片肽/降鈣素基因相關(guān)肽,,2024/3/24,25,,藥物開放KATP通道的臨床意義接近IPC

18、的心臟保護(hù)作用它可啟動缺血預(yù)適應(yīng)，起心肌保護(hù)作用可保護(hù)冠脈微循環(huán)免受損傷，防止心臟發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象可減輕缺血/再灌注對組織（心肌、大腦）的損傷程度；使細(xì)胞早期復(fù)極化和動作電位縮短，心肌收縮力下降，心肌耗氧量下降可使血管壁張力下降，血管阻力減少，血流增加,2024/3/24,26,NO 與 KATP,NO 擴(kuò)張較大的小動脈KATP 擴(kuò)張較小的小動脈和微循環(huán),2024/3/24,27,,用藥物誘導(dǎo)缺血預(yù)適應(yīng)將成為改善冠脈微循環(huán)

19、灌注，增強(qiáng)對冠心病心肌缺血耐受程度的新的治療手段KATP通道開放劑的研發(fā)是心血管藥理學(xué)面臨的新任務(wù)這對于解決當(dāng)前冠脈介入治療的瓶頸問題，冠脈微循環(huán)血流及心肌組織水平灌注、無復(fù)流現(xiàn)象等均可能帶來突破性的影響在此之前，首先應(yīng)當(dāng)避免使用KATP通道抑制劑,2024/3/24,28,KATP通道,KATP通道可能是缺血預(yù)適應(yīng)重要的“終末效應(yīng)因子”之一KATP通道是心肌缺血損傷的關(guān)鍵因子 KATP通道開放藥物將是心血管藥理學(xué)的重要課題,2

20、024/3/24,29,臨床實際應(yīng)用價值,輕型穩(wěn)定型勞力型心絞痛慢性冠脈低血氧灌注,2024/3/24,30,臨床實際應(yīng)用價值,心肌梗死前反復(fù)心絞痛冠脈PCI手術(shù)中,2024/3/24,31,臨床實際應(yīng)用價值,冠脈旁路手術(shù)前心臟移植手術(shù)前,2024/3/24,32,總結(jié),缺血預(yù)適應(yīng)存在、限度與臨床意義臨床實際價值（冠脈PCI等）藥物可誘導(dǎo)缺血預(yù)適應(yīng)：新的治療手段KATP通道開放劑：新的前景避免使用KATP抑制劑,2024/