肢體遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)對血管和心肌缺血-再灌注損傷的影響及對心肌缺血-再灌注損傷的評價.pdf

1、再灌注治療，包括直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（primary percutaneouscoronary intervention，PPCI）及溶栓治療，能夠有效開通梗死相關(guān)的冠狀動脈，明顯降低急性ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardialinfarction，STEMI）患者的梗死面積和病死率，改善患者預(yù)后，已成為STEMI的標(biāo)準(zhǔn)治療。但再灌注也能誘發(fā)缺血/再灌注(ischemia-reperfusion，IR)損

2、傷。而這種IR損傷能夠減弱再灌注所帶來的益處。心肌的IR損傷，主要是由于持久心肌缺血引起內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞腫脹和間質(zhì)水腫，導(dǎo)致微血管受壓。再灌注后，大量白細(xì)胞和血小板滲透進(jìn)入冠脈微循環(huán)，激活內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板，釋放氧自由基、蛋白水解酶和炎性介質(zhì)，一氧化氮的生成與釋放減少，超氧化物的合成增加。隨后惡化炎性狀態(tài)、損傷心肌細(xì)胞和導(dǎo)致冠狀動脈微循環(huán)障礙。同時引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載、線粒體通透性轉(zhuǎn)化孔（mitochondrial permeabi

3、lity transition pore，mPTP）開放和心肌細(xì)胞腫脹加重，繼而損傷心肌細(xì)胞。而且，再灌注治療后，細(xì)胞外滲透壓迅速正?；?，引起心肌細(xì)胞破裂。另外，IR損傷能使血管的血流介導(dǎo)的血管舒張功能(flow-mediated dilation，F(xiàn)MD)降低，損傷血管內(nèi)皮功能。最終，IR損傷不僅引起血管內(nèi)皮功能損傷，而且加重心肌灌注不足和增加心肌梗死面積。缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic precondition，IPC)是持續(xù)缺血前短

4、暫缺血，降低心肌和血管內(nèi)皮對IR損傷的敏感性，減少急性心肌梗死的心肌梗死面積。目前，IPC多應(yīng)用于實驗動物模型，在重要器官或如急性心肌梗死等高危心腦血管事件中的應(yīng)用受到限制。遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)（remote ischemic precondition，RIPC）是通過遠(yuǎn)端IPC，降低機(jī)體對IR損傷的敏感性，達(dá)到保護(hù)重要臟器免受IR損傷的目的。肢體RIPC簡單易行，在急性心肌梗死患者中應(yīng)用不受限制。研究發(fā)現(xiàn)，RIPC能夠避免或減輕IR損傷，保

5、護(hù)血管內(nèi)皮功能，減少心肌梗死面積。但是目前對肢體RIPC在血管內(nèi)皮功能保護(hù)的研究多集中于肱動脈，對橈動脈的保護(hù)作用研究極少。國外學(xué)者應(yīng)用門控單光子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(single photon emission computed tomography, SPECT)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，肢體RIPC可挽救STEMI患者的瀕死心肌。但是SPECT并不能精確定量心肌IR損傷和心肌梗死面積。心血管核磁共振成像(cardiovascular magne

6、tic resonanceimaging，CMR)能夠精確判斷微血管阻塞(microvascular obstruction，MO)和心肌梗死面積，評價IR損傷。但是還沒有應(yīng)用CMR從早期MO的角度評價RIPC對減輕STEMI患者IR損傷療效的報道。盡管CMR是評價心肌IR損傷準(zhǔn)確的影像學(xué)方法。然而還沒有一個評價IR損傷的生物學(xué)指標(biāo)。IR損傷使得mPTP持續(xù)開放，導(dǎo)致心肌細(xì)胞破裂釋放細(xì)胞色素C進(jìn)入外周血液循環(huán)。在STEMI早期階段，患者

7、外周血液中可檢測到細(xì)胞色素C，而且細(xì)胞色素C水平和心肌灌注水平負(fù)相關(guān)。因此，細(xì)胞色素C可能是一個敏感性高，與心肌IR損傷相關(guān)生物因子。
　　綜上所述，本研究的研究內(nèi)容為:1）肢體RIPC能否預(yù)防IR損傷對橈動脈內(nèi)皮功能的損傷。2）肢體RIPC能否減輕STEMI患者的心肌IR損傷。3）血清細(xì)胞色素C水平能否評價心肌IR損傷。
　　第一部分肢體遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)對橈動脈缺血/再灌注損傷的影響
　　目的:探討肢體RIPC對橈動脈

8、IR損傷的影響。
　　方法:入選2012年1月至2012年12月在我院體檢的健康未吸煙志愿者20人。其中14名男性，6名女性。平均年齡:32.7±8.3歲。根據(jù)是否實施肢體RIPC，分為基線組(baseline group)、RIPC組(RIPC group)、RIPC24h組（RIPC24h group）。RIPC group為RIPC后即刻予肢體IR損傷，而RIPC24h group為RIPC后24小時予肢體IR損傷。IR損傷

9、的誘發(fā):充氣加壓袖帶到200mmHg，并維持充氣加壓狀態(tài)20分鐘，然后放氣15分鐘。肢體RIPC的誘發(fā):對側(cè)上臂充氣加壓到200mmHg，并維持5分鐘，然后放氣維持5分鐘為一個循環(huán)，共計3個循環(huán)。每組受試者于IR前后均測定基線血流、反應(yīng)性充血(Reactive Hyperemia)和FMD。
　　結(jié)果:每組IR損傷前后橈動脈內(nèi)徑均無明顯變化(P＞0.05)。各組橈動脈血流，不管是基線血流，還是Reactive Hyperemia，

10、在IR損傷前后均無明顯變化（P＞0.05）。但是，對于IR損傷前后橈動脈內(nèi)徑變化的幅度，在Baseline組(P＜0.0001)有明顯統(tǒng)計學(xué)差異。對于IR損傷后橈動脈內(nèi)徑變化的幅度，RIPC24h組與Baseline組相比有明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.0001)，RIPC組與Baseline組相比也有明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)。
　　在Baseline組，IR損傷明顯降低了FMD(pre-IR:6.8±1.3％ vs post-I

11、R:4.7±2.1％，P＜0.0001)。RIPC能在即刻（FMD pre-IR:7.4±1.7％ vs post-IR:6.7±1.9％，P＞0.05）和24小時（FMD pre-IR:7.3±1.6％ vs post-IR:6.8±1.7％，P＞0.05）預(yù)防IR損傷所致FMD的降低。
　　結(jié)論:
　　1、IR損傷能夠損傷橈動脈內(nèi)皮功能。
　　2、肢體RIPC能夠保護(hù)橈動脈內(nèi)皮舒張功能，預(yù)防橈動脈IR損傷。

12、　　第二部分肢體遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)對急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌缺血/再灌注損傷的影響
　　目的:探討肢體RIPC對STEMI患者IR損傷的影響。
　　方法:入選2012年1月至2013年3月就診于我院的STEMI患者120例，隨機(jī)分為PPCI組(PPCI組，n=60)和PPCI+肢體RIPC組(R+PPCI組，n=60)。所有入選患者在入院時及每隔6小時抽取外周靜脈血進(jìn)行肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase-

13、MB isoenzyme，CK-MB)檢測，直到出現(xiàn)CK-MB峰值。評價所有患者PPCI術(shù)后心肌顯影分級(myocardial blushgrade，MBG)。急性前壁心肌梗死患者于PPCI術(shù)后行CMR檢查，評價MO、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）和梗死面積。主要終點為MO。所有患者隨訪6個月，觀察主要不良心血管事件(majoradverse cardiovascular

14、events，MACE)，包括心原性死亡、非致死性再梗死和新發(fā)心力衰竭。
　　結(jié)果:兩組患者基線特征，包括年齡、性別、吸煙史、既往心肌梗死、冠心病家族史、腎功能不全、高脂血癥、糖尿病、高血壓病，均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。CK-MB峰值，在R-PPCI組明顯低(P=0.043)。而術(shù)后MBG2-3級患者比例，在R-PPCI組明顯高于PPCI組(Final myocardial blushgrade2-3: P=0.032)。R

15、-PPCI組的心功能較PPCI組(LVEF:49.7％±6.0％ vs45.5％±6.3％，P=0.043)明顯改善。心肌MO比例及范圍在R-PPCI組明顯低于PPCI組(MO:31.6％ vs72.2％, P=0.013; MO％LV:0.45(0-0.9) vs1.17(0.45-1.8)，P=0.025）。梗死面積(％LV)在R-PPCI組也明顯低于PPCI組，兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異(14.0±4.3 vs17.7±5.5，P=0.0

16、32)。Kaplan-Meier分析表明，心原性死亡（5.0％ vs0％，P=0.081）和MACE(11.7％ vs3.3％，P=0.084)在兩組間均無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　結(jié)論:
　　1、STEMI患者應(yīng)用肢體RIPC是安全可行的。
　　2、肢體RIPC能夠減輕STEMI患者心肌MO和改善心肌再灌注，減輕心肌IR損傷。
　　3、肢體RIPC能夠減少STEMI患者心肌梗死面積，改善心功能。
　　第三部分血清

17、細(xì)胞色素C水平對急性ST段抬高型心肌梗死患者缺血/再灌注損傷的評價作用
　　目的:探討STEMI患者血清細(xì)胞色素C水平變化及與PPCI術(shù)后心肌再灌注和心肌微血管阻塞(microvascular obstruction，MO)的關(guān)系，評價細(xì)胞色素C水平和心肌IR損傷的關(guān)系。
　　方法:從2010年6月到2011年5月，共入選擬行PPCI的STEMI患者160例。根據(jù)細(xì)胞色素C峰值水平分為兩組:＜細(xì)胞色素C峰值平均值組(CC＜m

18、ean，n=87)和≥細(xì)胞色素C峰值平均值組(CC≥mean，n=73)。所有入選患者在入院時及入院后每隔6小時抽取外周靜脈血進(jìn)行肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase-MB isoenzyme，CK-MB)和細(xì)胞色素C水平檢測，直到出現(xiàn)各自的峰值。用心肌顯影分級(myocardial blush grade，MBG)和ST段回落情況(ST-segment resolution，STR)評價所有患者PPCI術(shù)后心肌再灌注。所

19、有患者于PPCI術(shù)后行CMR檢查，評價心肌MO、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）和梗死面積。所有患者隨訪1年，觀察主要不良心血管事件(major adverse cardiovascularevents，MACE)，包括心原性死亡、非致死性再梗死和新發(fā)心力衰竭。
　　結(jié)果:入院時，血清檢測到細(xì)胞色素C有92名患者，未檢測到細(xì)胞色素C有68名患者。未檢測到細(xì)胞色素C的患者

20、術(shù)前TIMI血流明顯低于檢測到細(xì)胞色素C的患者(P=0.001)。CC≥mean組的CK-MB峰值水平明顯高于CC＜mean組(P=0.044)。而其它基線特征:年齡、性別、吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病、陳舊性心肌梗死、前壁心肌梗死、病變血管、癥狀開始到球囊開通時間、肌酐清除率、血栓抽吸導(dǎo)管使用率，兩組之間無明顯差異（P＞0.05）。
　　PPCI術(shù)后ST段未回落(STR＜30％)的患者，細(xì)胞色素C峰值水平明顯高于ST段回落(ST

21、R30-100％)的患者（1.81±0.48 ng/ml vs1.50±0.42ng/ml，P=0.003）。與CC≥mean組相比，CC＜mean組患者M(jìn)BG2-3級比例更高(P=0.017)。而MBG0-1級的患者細(xì)胞色素C水平較MBG2-3級的患者明顯升高（1.73±0.44ng/ml vs1.48±0.43 ng/ml，P=0.002）。
　　CC＜mean組患者心功能好于CC≥mean組（LVEF, P=0.029）。與

22、CC＜mean組相比，CC≥mean組患者早期MO比例更高(P=0.008)和早期MO范圍更大（％LV, P=0.020）。與無早期MO患者相比，早期MO患者細(xì)胞色素C水平更高（1.60±0.44 vs1.44±0.42 ng/ml，P=0.025）。
　　與存活患者相比，死亡患者細(xì)胞色素C峰值水平明顯升高(2.05±0.34ng/ml vs1.52±0.43 ng/ml，P=0.003)。CC≥mean組患者與CC＜mean組相