新型抗心肌缺血-再灌注損傷藥物的研究.pdf

1、心腦血管疾病是危害人類健康和生命的―第一殺手‖，死亡率高居第一。缺血性心臟病是罪魁禍?zhǔn)字弧１M早恢復(fù)血液灌注可阻止缺血性損傷的發(fā)展，但是短時(shí)間恢復(fù)缺血組織供血的絕大多數(shù)述療法都存在心肌缺血/再灌注損傷的問題。治療缺血性心臟病的臨床常用藥物主要有三大類：硝酸酯類、β受體阻滯劑和鈣拮抗劑，聯(lián)合用藥也有一些報(bào)道。但是它們都不同程度的存在著不良反應(yīng)或因易產(chǎn)生耐藥性而不能長期連續(xù)使用。因此，研發(fā)新型高效、低毒的心肌缺血/再灌注損傷的藥物具有重要的

2、臨床意義。
　　研究目的：
　　1、設(shè)計(jì)合成兼具清除ROS和釋放NO的新型抗心肌缺血/再灌注損傷的目標(biāo)分子，研究其在大鼠心肌缺血/再灌注損傷過程中的藥效作用，以期獲得比現(xiàn)有NO供體藥物ISMN具有更好心肌保護(hù)效果的結(jié)構(gòu)。
　　2、制備一種新型反相極性修飾色譜柱填料，為目標(biāo)產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究提供有效的分析工具。
　　實(shí)驗(yàn)內(nèi)容及結(jié)果：
　　1、設(shè)計(jì)合成了三個(gè)目標(biāo)化合物：
　　AcDI-302：用DCC，

3、DMAP縮合法制備AcDI-302，總產(chǎn)率79％。
　　AcGI-405：用酰氯和醇在堿性條件下鍵合成酯的方法制備AcGI-405，總產(chǎn)率64％。
　　AcGI-406：用Mitsunobu法將ISMN的醇羥基轉(zhuǎn)化為氨基，產(chǎn)率：50.3％，后再與酰氯在堿性條件下鍵合成酰胺的方法制備AcGI-406，總產(chǎn)率39％(以ISMN計(jì)算)。
　　2、設(shè)計(jì)合成了一種反相極性修飾色譜柱填料，對(duì)色譜柱進(jìn)行了性能評(píng)價(jià)及應(yīng)用研究，獲得了預(yù)

4、期效果：
　　(1)反相極性修飾色譜柱的制備：
　　先將高純硅膠與十八烷基二甲基氯硅烷反應(yīng)制備C18鍵合固定相，再與極性修飾基團(tuán)進(jìn)一步反應(yīng)得到極性修飾固定相。
　　(2)極性修飾色譜柱的性能評(píng)價(jià)：
　　Engelhardt測試、Dolan測試結(jié)果均表明我們制備的極性修飾色譜柱有高選擇性、高靈敏度和優(yōu)秀的柱效。將同一樣品連續(xù)進(jìn)樣3000次，過程中保留時(shí)間、峰形均無變化，說明我們制備的色譜柱填料性能穩(wěn)定重現(xiàn)性好。

5、r>　　(3)極性修飾色譜柱的應(yīng)用
　　用制備的極性修飾色譜柱考察以下六組不同類型的混合物在高水流動(dòng)相和更寬泛的pH值條件下的分離效果，①4-氨基苯甲酸、山梨酸和苯甲酸混合物；②5類代表性生物堿混合物；③頭孢菌素類抗生素；④偽麻黃堿和對(duì)乙酰氨基酚；⑤苯胺及其衍生物；⑥目標(biāo)分子AcDI-302、AcGI-405、AcGI-406，均得到很好的分離結(jié)果。
　　(4)將極性修飾色譜柱用于AcDI-302在體外模擬胃液、腸液中的藥代

6、動(dòng)力學(xué)研究，在強(qiáng)內(nèi)源性物質(zhì)干擾的條件下得到了選擇性高的分離效果，為我們下一步深入研究目標(biāo)分子的藥代動(dòng)力學(xué)提供了有利的工具。
　　3、AcDI-302對(duì)大鼠心肌缺血/再灌注的作用結(jié)果：
　　制備大鼠心肌缺血30min，再灌注3h模型，采集心電圖、±dP/dtmax、LVDP等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，以及大鼠MI/R后血清中CK、LDH、MDA、NO水平和心肌梗死面積等指標(biāo)，整理后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均表明我們設(shè)計(jì)合成的AcDI