抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)

1、抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn),Vango18-Jan-2018,,目錄,概述,臨床試驗(yàn)常見終點(diǎn),臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮,結(jié)語,01,02,03,04,概述,01,1,2,3,4,5,臨床試驗(yàn)終點(diǎn)服務(wù)于不同的研究目的。在傳統(tǒng)的腫瘤藥物的研發(fā)中，早期的臨床試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)安全性以及藥物的生物活性，如腫瘤縮小。后期的有效性研究通常評(píng)價(jià)藥物是否能提供臨床獲益，例如生存期延長或癥狀改善等。,用于支持藥物批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)通常應(yīng)當(dāng)是反映臨床獲益的指標(biāo)。

2、在腫瘤領(lǐng)域，生存期改善被認(rèn)為是評(píng)估某種藥物臨床獲益的合理標(biāo)準(zhǔn)。,當(dāng)某種藥物用于治療嚴(yán)重或威脅生命的疾病、對(duì)現(xiàn)有治療有明顯改進(jìn)、或填補(bǔ)治療空白時(shí)，在一定條件下可采用替代終點(diǎn)支持該藥物的上市申請(qǐng)。這些替代終點(diǎn)可能不像血壓或血清膽固醇這類經(jīng)過充分驗(yàn)證的指標(biāo),但可能能合理預(yù)測(cè)臨床獲益。,此種情況下，申請(qǐng)人必須承諾進(jìn)行上市后臨床試驗(yàn)以確證該藥物的實(shí)際臨床獲益。如果上市后研究不能證明該藥的臨床獲益，或者申請(qǐng)人未按要求進(jìn)行承諾的上市后研究，則國家

3、食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）可將該藥物從市場(chǎng)中撤出。,為申請(qǐng)人開展抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的選擇提供參考，以使其符合某種藥物上市申請(qǐng)的有效性評(píng)價(jià)要求。主要適用于國內(nèi)、外均未上市的抗腫瘤新化合物的臨床試驗(yàn)研究，新生物制品也可參考部分內(nèi)容。僅討論用于治療腫瘤患者的藥物的終點(diǎn),未討論用于預(yù)防或降低腫瘤發(fā)生率的藥物的終點(diǎn)。,概述,臨床試驗(yàn)常見終點(diǎn),02,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,,臨床試驗(yàn)終點(diǎn),,總生存期(OS),標(biāo)題文字,,基于

4、癥狀評(píng)價(jià),,無病生存期（DFS）,,基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn),標(biāo)題文字,,客觀緩解率（ORR）,,完全緩解(CR),,疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP),,無進(jìn)展生存期(PFS),標(biāo)題文字,,治療失敗時(shí)間（TTF）,3,4,1,6,2,5,（一）總生存期,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,,,,,這些終點(diǎn)包括無病生存期（DFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、無進(jìn)展生存期（PFS)和治療失敗時(shí)間（TTF）。所有時(shí)間依賴性終點(diǎn)的數(shù)據(jù)

5、收集和處理均基于間接的評(píng)價(jià)、計(jì)算或估算（如腫瘤的測(cè)量）。,當(dāng)選擇基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)針對(duì)該終點(diǎn)在抗腫瘤藥物臨床獲益評(píng)價(jià)中的不確定性和偏倚進(jìn)行評(píng)估。在不同的腫瘤試驗(yàn)中，研究者對(duì)腫瘤測(cè)量的精確性相差甚遠(yuǎn)。如果腫瘤沒有明確邊界（例如惡性間皮瘤、胰腺癌和腦瘤），使用腫瘤測(cè)量方法獲得的緩解率可能是不精確的。藥物上市申請(qǐng)時(shí)如果采用基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)作為有效性的唯一證據(jù)，那么通常應(yīng)提供來自第二個(gè)試驗(yàn)得到的確鑿證據(jù)。,如果主要

6、研究終點(diǎn)是選擇基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)指標(biāo)（如PFS或ORR），通常應(yīng)由對(duì)研究治療分配處于盲態(tài)的獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)驗(yàn)證該終點(diǎn)指標(biāo)的評(píng)價(jià)。如果試驗(yàn)本身未設(shè)盲時(shí)，這種由獨(dú)立的第三方進(jìn)行的盲態(tài)下的測(cè)量特別重要。,SFDA可能會(huì)抽查部分資料進(jìn)行監(jiān)察以核實(shí)獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)的審閱程序。當(dāng)隨機(jī)研究采用盲法（除非發(fā)生不良事件使得研究實(shí)際上已被揭盲）或者在大型隨機(jī)研究中效應(yīng)值是穩(wěn)健的，并且敏感性分析證明未發(fā)現(xiàn)觀察者的偏倚（尤其是針對(duì)DFS），基于腫瘤測(cè)量

7、的終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)（尤其是PFS或DFS）可不需要進(jìn)行集中獨(dú)立審核。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,(二)基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),,,,,,,,無病生存期(DFS)通常定義為患者從隨機(jī)分組開始到出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或由任何原因引起死亡之間的時(shí)間。該終點(diǎn)最常用于根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的研究。,如果某些疾病（例如血液腫瘤）在大部分患者化療后達(dá)到完全緩解時(shí)，DFS也可以作為一個(gè)重要終點(diǎn)。,盡管在大多數(shù)輔助治療的情況下

8、，總生存期仍然是一個(gè)傳統(tǒng)的終點(diǎn)指標(biāo)，但是當(dāng)生存期延長而使得選擇生存期為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)不現(xiàn)實(shí)的時(shí)候，DFS可以作為一個(gè)重要的終點(diǎn)指標(biāo)。,目前DFS已經(jīng)成為乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療、以及乳腺癌的輔助性細(xì)胞毒治療的主要審批基礎(chǔ)。,無疾病生存期可以是臨床獲益的替代終點(diǎn)或者可以為臨床獲益提供直接證據(jù)。這一決定取決于療效大小、風(fēng)險(xiǎn)-效益關(guān)系以及疾病情況。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,無病生存期,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,無病生存期

9、,如果在各研究組中長期隨訪的頻率不一致或是因?yàn)樗幬锒拘远a(chǎn)生的非隨機(jī)脫落，將會(huì)產(chǎn)生偏倚。,某些分析將腫瘤相關(guān)死亡認(rèn)為是DFS事件，并刪失了非癌癥死亡病例，這種方法可能在判斷死亡原因時(shí)產(chǎn)生偏倚。任何刪失患者的方法（無論是針對(duì)死亡還是末次隨訪）都會(huì)認(rèn)為被刪失的患者與未被刪失的患者具有相同的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。,無病生存期的定義可能比較復(fù)雜，尤其是當(dāng)死亡發(fā)生而沒有預(yù)先對(duì)腫瘤進(jìn)展情況進(jìn)行記錄時(shí)。這些事件可記錄為疾病復(fù)發(fā)，或作為刪失的事件。,盡管所有關(guān)

10、于死亡的統(tǒng)計(jì)分析方法均有一定的局限性，但將所有原因?qū)е碌乃劳鼍J(rèn)為是由疾病復(fù)發(fā)所致可以將偏倚降至最低。這種定義的局限性在于高估了DFS，尤其是對(duì)于長期失訪后死亡的患者。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,無病生存期,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,疾病進(jìn)展時(shí)間和無進(jìn)展生存期,TTP定義為從隨機(jī)分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展之間的時(shí)間；TTP不包括死亡。PFS定義為從隨機(jī)分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展或死亡之間的時(shí)間。關(guān)于腫瘤進(jìn)展的明確定義非常重

11、要，應(yīng)在方案中進(jìn)行詳細(xì)描述。與TTP相比，PFS是更常選用的替代終點(diǎn)。因?yàn)镻FS包括死亡，更好地反映了受試藥物的毒副作用，因此與總生存期有更好的相關(guān)性。在對(duì)TTP的分析中，無論是在死亡時(shí)還是相對(duì)較早的隨訪期間，死亡均被刪失（試驗(yàn)中的非隨機(jī)脫落）。PFS可假設(shè)患者的死亡與腫瘤進(jìn)展有著隨機(jī)的聯(lián)系。當(dāng)大多數(shù)死亡與癌癥不相關(guān)的情況下，TTP也可以是一個(gè)合適的終點(diǎn)指標(biāo)。,,,1,PFS反映了腫瘤的生長，又可以在證實(shí)生存期獲益之前進(jìn)行評(píng)價(jià)。

12、不會(huì)受到后續(xù)治療的混淆。對(duì)于預(yù)定的樣本量，PFS受到的影響可大于總生存期受到的影響。然而對(duì)于許多不同種類的惡性腫瘤來說，正式確認(rèn)PFS作為生存期的替代終點(diǎn)是比較困難的。,通常沒有足夠的數(shù)據(jù)對(duì)生存期和PFS的相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)規(guī)模通常較小，已有藥物的生存獲益通常比較小。,2,在不同的抗腫瘤治療試驗(yàn)中，用于支持審批的PFS終點(diǎn)所起的作用是不同的。無進(jìn)展生存期的延長是否直接代表臨床獲益或僅是臨床獲益的替代終點(diǎn)，取決于

13、這種新治療方法的療效大小以及與現(xiàn)有治療相比的風(fēng)險(xiǎn)-效益比。,3,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,疾病進(jìn)展時(shí)間和無進(jìn)展生存期,PFS作為支持藥物審批的終點(diǎn),,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,疾病進(jìn)展時(shí)間和無進(jìn)展生存期,PFS試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題,1,2,3,4,由于有數(shù)據(jù)缺失等現(xiàn)象，PFS的分析變得比較困難。試驗(yàn)方案中應(yīng)針對(duì)每位患者對(duì)“一個(gè)充分的評(píng)價(jià)隨訪（即，在此次隨訪中完成了所有約定的腫瘤評(píng)價(jià)）”給予定義。分析計(jì)劃應(yīng)總結(jié)比較各治療組的隨訪充分性

14、。方案應(yīng)詳細(xì)說明如何分析不完整和/或缺失的隨訪數(shù)據(jù)，以及數(shù)據(jù)刪失的方法。,分析計(jì)劃應(yīng)明確說明主要分析，以及一個(gè)或多個(gè)敏感性分析，以評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性。雖然所有含缺失數(shù)據(jù)的分析都存在一定問題，但只要敏感性分析和主要分析都支持結(jié)論，那么結(jié)果就是正確的。評(píng)價(jià)中應(yīng)該包括長期失訪患者的死亡人數(shù)。這類死亡會(huì)造成高估了隨訪較少的組的PFS，從而導(dǎo)致PFS的測(cè)定產(chǎn)生偏倚。,由于可以從多個(gè)時(shí)間、多種來源獲得病情進(jìn)展數(shù)據(jù)（包含計(jì)劃外隨訪的身體檢查和各

15、種類型的影像學(xué)掃描），因此每次評(píng)價(jià)隨訪進(jìn)行的數(shù)據(jù)收集有必要在隨訪前后限定的較短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。在較長時(shí)間內(nèi)收集數(shù)據(jù)時(shí)，難以確定事件日期和刪失日期。,建議：如果之前不存在缺失的評(píng)價(jià)，將最早觀察到病情進(jìn)展的時(shí)間標(biāo)記為進(jìn)展日期，并將確定無進(jìn)展的末次影像學(xué)評(píng)價(jià)日期確定為截止日期。建議在Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后與SFDA討論P(yáng)FS數(shù)據(jù)的收集和分析計(jì)劃，在專門的方案評(píng)估中進(jìn)行核實(shí)。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,疾病進(jìn)展時(shí)間和無進(jìn)展生存期,PFS的分析,

16、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,研究方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)能詳細(xì)地體現(xiàn)無進(jìn)展生存期（PFS）的主要分析。,PFS分析中需考慮的問題,其中包括終點(diǎn)的詳細(xì)描述，評(píng)價(jià)腫瘤的方法，評(píng)價(jià)腫瘤進(jìn)展情況時(shí)使偏倚最小化的方法，例如建立獨(dú)立終點(diǎn)評(píng)審委員會(huì)（IRC）。,通過一兩次的次要分析評(píng)價(jià)臨床實(shí)驗(yàn)中預(yù)期的問題以及評(píng)價(jià)結(jié)果是否可靠。以下列舉一些需要考慮的重要因素。,,,,,,進(jìn)展日期,生存分析使用確切的死亡日期進(jìn)行分析。但是在PFS分析中，確切的進(jìn)展日期往往

17、不可知。以下是在PFS分析中用來定義已記錄進(jìn)展日期（PDate）的兩種方法。一個(gè)方法是將能夠證明進(jìn)展的第一時(shí)間定為PDate：以新病灶的出現(xiàn)作為進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，PDate指的是首次觀察到可測(cè)定的新病灶的日期。如果在不同的時(shí)間進(jìn)行多次基于靶病灶測(cè)量值總和的評(píng)價(jià)，PDate是指對(duì)靶病灶進(jìn)行最后一次觀察或影像學(xué)檢查的日期，可以顯示出靶病灶測(cè)量值總和的增加達(dá)到預(yù)定的閾值。另一個(gè)方法是將PDate定義為在所有影像學(xué)檢查完成后（綜合證明存在進(jìn)展

18、），即按方案計(jì)劃進(jìn)行的臨床隨訪的日期。,刪失/截尾日期,刪失日期的定義適用于在數(shù)據(jù)截止或中途退出之前沒有進(jìn)展記錄的患者。在這些患者中，刪失日期定義為有足夠證據(jù)證明進(jìn)展情況的最終日期。一個(gè)可行的方法是采用最后評(píng)價(jià)的日期。也可以用多次影像學(xué)檢查來確定進(jìn)展。另一個(gè)可行的方法是采用與影像學(xué)檢查相應(yīng)的臨床隨訪日期。,充分的PFS評(píng)價(jià),對(duì)于無證據(jù)證明病情進(jìn)展的病人，PFS的刪失通常取決于最后對(duì)腫瘤進(jìn)行充分評(píng)價(jià)的日期。充分的腫瘤評(píng)價(jià)的精確定

19、義包括充分的靶病灶的評(píng)估及用于評(píng)價(jià)非靶病灶和尋找新病灶的充分的影像學(xué)檢查。,部分缺失腫瘤數(shù)據(jù)的分析,當(dāng)在充分腫瘤評(píng)價(jià)隨訪期間出現(xiàn)數(shù)據(jù)部分缺失時(shí)，分析計(jì)劃應(yīng)當(dāng)描述計(jì)算進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的方法。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,PFS分析中需考慮的問題,,,,,腫瘤數(shù)據(jù)完全缺失,有時(shí)在出現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失的隨訪之后緊隨著的是隨訪發(fā)現(xiàn)死亡或發(fā)現(xiàn)進(jìn)展。另一種情況是后續(xù)評(píng)價(jià)顯示沒有進(jìn)展。對(duì)于后一種情況，繼續(xù)治療和繼續(xù)監(jiān)測(cè)進(jìn)展證據(jù)看起來是妥當(dāng)?shù)?，但是處理缺失?shù)據(jù)的方

20、法因后續(xù)事件而不同，并能呈現(xiàn)信息的刪失。另一個(gè)可行的方法是包括來自后續(xù)PFS評(píng)價(jià)之后的數(shù)據(jù)。當(dāng)評(píng)價(jià)頻率較高并且僅有一次隨訪缺失時(shí)是可行的，但是當(dāng)有兩個(gè)或更多的隨訪缺失時(shí)，應(yīng)在最后一次充分腫瘤評(píng)估后刪失可能更合理。為評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)的潛在影響，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP）詳述主要和次要的PFS分析至關(guān)重要。在確定刪失和進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的過程中應(yīng)綜合考慮脫落原因。例如就主要分析而言，因?yàn)槲幢蛔C實(shí)的臨床進(jìn)展、抗腫瘤治療的改變或體力狀況的惡化而退出研究的患

21、者應(yīng)在最后充分的腫瘤評(píng)價(jià)時(shí)刪失。次要的敏感性分析會(huì)將這些脫落視為進(jìn)展事件。盡管進(jìn)展后的隨訪可能很困難，但應(yīng)盡全力保證能對(duì)發(fā)生疾病進(jìn)展的患者進(jìn)行隨訪，而不必在意缺失的隨訪次數(shù)。,無法測(cè)量疾病的進(jìn)展,如果可能，進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對(duì)每一個(gè)評(píng)價(jià)形態(tài)特征的方法進(jìn)行描述（如CT掃描、骨掃描）。通過一個(gè)處于盲態(tài)的復(fù)審委員會(huì)，核查無法測(cè)量而影像學(xué)掃描證實(shí)進(jìn)展的疾病，并經(jīng)過SFDA的核實(shí)是非常重要。,可疑病灶,在分析期間，對(duì)于指定的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，應(yīng)對(duì)不明確的病灶

22、提供評(píng)價(jià)和隨訪的計(jì)算方法。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,PFS分析中需考慮的問題,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,PFS分析示范表,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,PFS分析示范表,PFS1（僅包括有記錄的進(jìn)展）敏感性分析方法,對(duì)于僅僅包括有充分記錄的，并能夠被證實(shí)的進(jìn)展事件的敏感分析。其他數(shù)據(jù)被刪失。進(jìn)展日期為： 僅基于由獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)（IRC）核實(shí)的放射性評(píng)價(jià)。臨床進(jìn)展不能作為進(jìn)展終點(diǎn)。第一次記錄腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。密

23、切隨訪患者的死亡時(shí)間。遺漏兩次或兩次以上隨訪后發(fā)生的死亡，在最后一次隨訪時(shí)被刪失。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,PFS分析示范表,PFS2（進(jìn)展和評(píng)估日期一致）敏感性分析方法,通過指定刪失日期以及預(yù)定隨訪日期的事件以糾正腫瘤評(píng)價(jià)隨訪進(jìn)度中的潛在偏倚。如果在鄰近的最后一次隨訪時(shí)發(fā)生進(jìn)展，這一方法可能引入偏倚，特別是對(duì)于開放試驗(yàn)而言。這一方法最好應(yīng)用于隨機(jī)盲法的研究中。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,PFS分析示范表,PES

24、3 （包含研究者要求）敏感性分析方法,根據(jù)研究者的評(píng)價(jià)來評(píng)價(jià)PFS。如果在鄰近的最后一次隨訪時(shí)發(fā)生進(jìn)展，這一方法可能引入偏倚，特別是對(duì)于開放試驗(yàn)而言。這一方法最好應(yīng)用于隨機(jī)盲法的研究中。,,,,,,客觀緩解率(ORR)是指腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例。緩解期通常是指從開始出現(xiàn)療效直至證實(shí)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的這段時(shí)間。一般定義客觀緩解率為完全緩解加上部分緩解之和?？陀^緩解率是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的

25、指標(biāo)，可以在單臂試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)。疾病穩(wěn)定不應(yīng)該是客觀緩解率的組成部分。疾病穩(wěn)定可以反映疾病的自然進(jìn)程，而腫瘤縮小則是直接療效。疾病穩(wěn)定可通過TTP或PFS分析進(jìn)行更精確的評(píng)價(jià)。如果可能，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化的指標(biāo)以確定療效，如RECIST標(biāo)準(zhǔn)。緩解標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在試驗(yàn)開始前的方案中提前定義?？陀^緩解率的評(píng)估包括緩解程度、緩解持續(xù)時(shí)間以及完全緩解率（沒有可測(cè)量到的腫瘤）。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,客觀緩解率,1,治療失敗時(shí)間（TTF）是一

26、個(gè)復(fù)合的終點(diǎn)指標(biāo)，即從隨機(jī)化開始到無論何種原因（包括疾病進(jìn)展、治療毒性和死亡）導(dǎo)致治療終止之間的時(shí)間。,2,一個(gè)合理的支持審批的終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)能清楚地將有效性和藥物毒性、患者或醫(yī)師退出、或患者不耐受區(qū)分開，TTF不能將有效性與其他變量進(jìn)行充分區(qū)分。,3,不建議將TTF作為支持藥物批準(zhǔn)的終點(diǎn)。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,治療失敗時(shí)間,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,腫瘤測(cè)量數(shù)據(jù)采集,,癥狀和體征的改善通常被認(rèn)為是臨床受益，如體重的增加、疼

27、痛的減輕或止痛藥用量減少等。主要可用于盲法、多數(shù)患者有癥狀、無有效治療藥物和較少做影像評(píng)估的試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。在非盲法試驗(yàn)中則容易受到主觀因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果偏倚。當(dāng)以癥狀和體征的改善作為支持抗腫瘤藥物審批的主要終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)能夠區(qū)分是腫瘤相關(guān)癥狀的改善還是藥物毒性的減小或缺失?；颊咦栽u(píng)結(jié)果（PRO）是直接來自患者的關(guān)于其健康狀況的報(bào)告，而非來自臨床醫(yī)生或其他任何人，可作為反映癥狀獲益的恰當(dāng)評(píng)價(jià)方法。但有一定局限性，研究者和受

28、試患者報(bào)告中可能存在很大差別，問卷信息收集的時(shí)間點(diǎn)也會(huì)有影響，語言因素也會(huì)導(dǎo)致不能準(zhǔn)確評(píng)估。生活質(zhì)量評(píng)分（,QOL）也可以用來評(píng)估與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。但應(yīng)當(dāng)注意，以QOL來衡量藥物的結(jié)果可能只能說明某種藥物相對(duì)其他藥物來說毒性較小，但并非其有效性更好。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,(三) 基于癥狀評(píng)估的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),與“疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）”相似，“癌癥癥狀進(jìn)展時(shí)間”是臨床獲益的直接測(cè)量指標(biāo)而不是替代終點(diǎn)。疾病進(jìn)展測(cè)量中存在的

29、問題（例如評(píng)估缺失）同樣存在于“癥狀進(jìn)展時(shí)間”的評(píng)估中。,復(fù)合癥狀終點(diǎn)的中的某一癥狀指標(biāo)應(yīng)當(dāng)具有相似的臨床重要性，并且其結(jié)果不應(yīng)當(dāng)僅僅歸因于一個(gè)指標(biāo)。例如，基于復(fù)合終點(diǎn)批準(zhǔn)用于治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的藥物，與骨骼相關(guān)的事件被定義為病理性骨折、骨放射治療、骨外科手術(shù)和脊髓壓迫。,在非盲的試驗(yàn)中可能導(dǎo)致評(píng)價(jià)偏倚。腫瘤的發(fā)展和腫瘤相關(guān)癥狀開始之間會(huì)出現(xiàn)間隔。往往在達(dá)到癥狀終點(diǎn)前，治療就進(jìn)行了調(diào)整，從而混淆了分析結(jié)果。許多抗腫瘤藥物的試驗(yàn)中采

30、用的是腫瘤相關(guān)癥狀很輕的患者。而且很難將腫瘤相關(guān)癥狀和藥物毒性區(qū)分開。,選擇恰當(dāng)?shù)难芯咳巳菏亲C明癥狀方面獲益的關(guān)鍵。對(duì)于在研究基線時(shí)即有癥狀的患者，可利用分類的癥狀緩解分析評(píng)價(jià)。對(duì)于在基線時(shí)無癥狀的患者，應(yīng)分析“首次發(fā)生癥狀的時(shí)間”。即使患者終止使用研究藥物或開始使用一種新藥，如果隨訪持續(xù)到首次出現(xiàn)癥狀，仍可評(píng)價(jià)癥狀的進(jìn)展。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,特定癥狀終點(diǎn),數(shù)據(jù)缺失以及評(píng)價(jià)不充分可能使癥狀數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)更復(fù)雜，特別是對(duì)于開

31、放性研究而言。因藥物毒性或腫瘤進(jìn)展而退出研究是癥狀數(shù)據(jù)丟失的一個(gè)原因。理想的情況是，當(dāng)患者停止治療時(shí)應(yīng)該繼續(xù)收集可供分析的信息?；诙鄻有钥紤]，應(yīng)進(jìn)行多種癥狀的前瞻性數(shù)據(jù)收集，并且需要在SAP中詳細(xì)說明必要的統(tǒng)計(jì)學(xué)修正。,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,癥狀數(shù)據(jù)面臨的問題,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,,,,,目前許多生物標(biāo)志物已經(jīng)作為臨床觀察腫瘤反應(yīng)和進(jìn)展的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的觀察，血液和尿液

32、中異常蛋白水平用于骨髓瘤緩解評(píng)價(jià)。,例如在卵巢癌患者中，伴隨CA-125上升的某些特定臨床事件（如體力狀況明顯下降或腸梗阻）可反映患者病情進(jìn)展。,尚需要做進(jìn)一步的研究證實(shí)現(xiàn)有測(cè)試方法的可靠性，并確定生物標(biāo)志物改善是否能預(yù)測(cè)臨床獲益。目前生物標(biāo)志物不能單獨(dú)作為上市批準(zhǔn)的依據(jù)，SFDA可以接受腫瘤標(biāo)志物作為復(fù)合終點(diǎn)的一個(gè)指標(biāo)。,生物標(biāo)志物還用于確定預(yù)后因素、患者選擇，以及在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中需要考慮的分層因素。提倡保留腫瘤部分組織、體液或血清樣

33、本等以進(jìn)行相關(guān)標(biāo)志物的研究檢查。,,,,,關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮,（四）生物標(biāo)志物,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮,03,新藥上市必須基于“充分且良好對(duì)照的研究”的有效性證據(jù)支持。研究必須與一個(gè)對(duì)照組進(jìn)行比較，必須就藥物的療效提供足夠充分的評(píng)價(jià)。用于證明有效性的最可靠的方法是，在盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義終點(diǎn)指標(biāo)的改善。,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮,,,,2,,1,在當(dāng)前沒有其他治療方法的情況下，并且據(jù)推測(cè)腫瘤的明顯縮小可

34、歸因于試驗(yàn)藥物，SFDA有時(shí)會(huì)接受在單臂研究中所觀察到的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間作為支持審批的證據(jù)。,例如在急性白血病等疾病中，可以使用緩解率作為支持審批的終點(diǎn)指標(biāo)，因?yàn)樵谶@些疾病中，完全緩解與輸血需求量減少、感染降低和生存期增加相關(guān)。,,,3,因?yàn)楦鞣N類型腫瘤的自然進(jìn)程變異性很大，單臂試驗(yàn)不能充分體現(xiàn)時(shí)間-事件終點(diǎn)，如生存期、TTP和PFS。因此如采用時(shí)間-事件終點(diǎn)指標(biāo)時(shí),需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究。,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮,單臂試驗(yàn),1,非劣效

35、性試驗(yàn)的目的是通過一個(gè)預(yù)先規(guī)定值（非劣效性界值）論證一個(gè)新藥的療效不低于標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。,2,3,4,非劣效性界值是指療效的降低必須在臨床可接受的范圍內(nèi)，且不得超出陽性對(duì)照藥的效果。,標(biāo)準(zhǔn)治療藥物必須有明確的臨床獲益（生存獲益）。,如果一個(gè)新藥的療效低于陽性對(duì)照藥療效的程度超出了非劣效界值，則可推斷該新藥是無效的。,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮,非劣效性研究,,,,,1,2,3,4,非劣效性試驗(yàn)是基于外部（歷史性）數(shù)據(jù)確定陽性對(duì)照藥物的療效大小。在

36、抗腫瘤藥物試驗(yàn)中，通常沒有充分?jǐn)?shù)據(jù)描述該療效。,非劣效性試驗(yàn)還依賴于一個(gè)恒定的假設(shè)。該假設(shè)包括：歷史研究和當(dāng)前研究中陽性對(duì)照藥的療效是恒定的。陽性對(duì)照藥的有效性來源于歷史數(shù)據(jù)和當(dāng)前試驗(yàn)，這一假設(shè)包括兩者均具有同樣的患者人群特點(diǎn)、支持治療方法、評(píng)價(jià)方法。,陽性對(duì)照藥療效的估計(jì)值應(yīng)基于對(duì)歷史研究進(jìn)行全面的薈萃分析。這些研究應(yīng)重新證實(shí)與安慰劑相比陽性對(duì)照藥的有效性。實(shí)施非劣效性試驗(yàn)的困難包括如何評(píng)估陽性對(duì)照藥療效大小以及確定需要保留的

37、效應(yīng)值（非劣效界值）。,與優(yōu)效性試驗(yàn)相比，非劣效性試驗(yàn)通常需要更多的病例，并且涉及到臨床試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性。后續(xù)治療和交叉到陽性對(duì)照藥組可以干擾各種非劣效性分析。使用生存期之外的其他終點(diǎn)的非劣效性試驗(yàn)，對(duì)結(jié)果的解釋是存有疑問的。,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮,非劣效性研究,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮,放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑的試驗(yàn)設(shè)計(jì),結(jié)語,04,結(jié)語,本指導(dǎo)原則的總體原則是幫助申請(qǐng)人選擇上市申請(qǐng)的終點(diǎn),鼓勵(lì)申請(qǐng)人在申報(bào)支持新藥上市方案的之前和SFDA進(jìn)行討

38、論,探討用于支持藥物上市申請(qǐng)的終點(diǎn)和方案設(shè)計(jì)的可行性,上市審批并不僅僅取決于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，還取決于藥物上市申請(qǐng)中所有研究結(jié)果和數(shù)據(jù)。,結(jié)語,申請(qǐng)人和SFDA應(yīng)能夠核實(shí)支持藥品審批的臨床試驗(yàn)結(jié)果。,在單臂研究中確定的客觀緩解率可以通過對(duì)有限數(shù)量的影像學(xué)檢查予以核實(shí)。,當(dāng)藥物批準(zhǔn)是基于無進(jìn)展生存期的測(cè)量時(shí)，需要縝密的計(jì)劃以減小偏倚，并允許申請(qǐng)人和SFDA核實(shí)結(jié)果,獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)（IRC）在進(jìn)行影像學(xué)判定解釋和獨(dú)立評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)將偏倚降低到最