適應(yīng)性設(shè)計(jì)方法在抗腫瘤藥物劑量探索臨床試驗(yàn)中的研究.pdf

1、劑量探索研究是臨床試驗(yàn)的早期階段，多為Ⅰ、Ⅱ期，旨在通過小至中等大小樣本的健康志愿者了解藥物的藥代動力學(xué)信息，確定藥物的最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)及劑量反應(yīng)關(guān)系，并為下一步的臨床試驗(yàn)確定起始劑量。而這個(gè)起始劑量的確定將在很大程度上影響到后期臨床試驗(yàn)的成功與否。新藥的開發(fā)是很昂貴的，后期臨床試驗(yàn)的失敗將會給制藥公司帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失，且臨床試驗(yàn)是以人為研究對象，因此研究者必須考慮到倫理的要求，且要

2、以較快的速度及最大的把握對藥物的療效和安全性做出科學(xué)的分析和判斷，盡可能多的將受試者分配到安全有效的劑量組，既能使受試者最大程度獲益，又可縮短研究周期、使有效藥物盡早擴(kuò)大應(yīng)用，及早淘汰無效或者療效較差的藥物，所以采用一種較好的早期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法非常關(guān)鍵。 而適應(yīng)性設(shè)計(jì)方法就可以達(dá)到上述的要求，適應(yīng)性設(shè)計(jì)(adptivedesign，AD)是指在臨床試驗(yàn)開始后，根據(jù)試驗(yàn)中已經(jīng)積累的信息，動態(tài)修改試驗(yàn)設(shè)計(jì)的某些方面，而不破壞試驗(yàn)的

3、有效性、科學(xué)性和完整性的一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)。適應(yīng)性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)涉及研究內(nèi)容很多，包括調(diào)整樣本量、調(diào)整組間治療分配比例、增加治療組、試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)的調(diào)整、統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法的變更、臨床試驗(yàn)結(jié)果變量的改變及試驗(yàn)?zāi)康牡淖兓取?傳統(tǒng)的劑量探索臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是把病例在各劑量組間平均分配或按一定比例分配，按方案設(shè)計(jì)的樣本量做完整個(gè)試驗(yàn)，在試驗(yàn)期間不允許修改試驗(yàn)設(shè)計(jì)。因此，近年來適應(yīng)性設(shè)計(jì)因其操作過程靈活而受到廣大統(tǒng)計(jì)學(xué)家及臨床試驗(yàn)研究者的廣泛關(guān)注，但在實(shí)

4、際生活中卻很少得到應(yīng)用。適應(yīng)性設(shè)計(jì)的理論及實(shí)踐還處于不成熟的階段。本課題利用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)、針對適應(yīng)性設(shè)計(jì)在劑量探索臨床試驗(yàn)中的若干問題展開探索與研究，主要涉及側(cè)重于單藥安全性的設(shè)計(jì)方法、同時(shí)考慮單藥的安全性和有效性的設(shè)計(jì)方法、考慮聯(lián)合用藥的設(shè)計(jì)方法三個(gè)方面，具體內(nèi)容包括： 1．對側(cè)重于單藥安全性的最佳設(shè)計(jì)方法進(jìn)行了研究，包括參數(shù)方法及非參數(shù)方法，研究結(jié)果顯示：連續(xù)重新評估方法(continual reassessment me

5、thod，CRM)法可以比傳統(tǒng)方法更準(zhǔn)確的估計(jì)出MTD，還可以節(jié)省很多的樣本量，除了操作稍微麻煩一點(diǎn)之外，其優(yōu)越性是不容否定的，因其可以充分利用試驗(yàn)前的信息，使得該方法誤差較小，再加上模型的運(yùn)用，可以使數(shù)據(jù)分析者在得到一組病例的反應(yīng)信息之后，即可納入并更新模型，根據(jù)計(jì)算結(jié)果以確定下一組病人所該使用的劑量水平，使得臨床過程更為省時(shí)、高效，只是這種方法對統(tǒng)計(jì)者有較高的要求，且依賴于數(shù)學(xué)模型的選取。 2．對同時(shí)考慮單藥的安全性和有效性

6、的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)方法進(jìn)行了研究，本研究主要考慮了試驗(yàn)結(jié)果是二元兩分類變量的情況，對都是以貝葉斯思想為基礎(chǔ)的比值法和平衡法進(jìn)行了試驗(yàn)?zāi)M，并對結(jié)果進(jìn)行了對比，結(jié)果顯示比值法要比平衡法相對保守，在劑量比較超毒性的情況下，能以較高的概率提前終止試驗(yàn)，在毒性概率較低的情況下，兩者表現(xiàn)情況近似，在毒性概率一直增加，而有效性概率先增后減的情況下，平衡法表現(xiàn)較好，能以較高的概率選定最佳劑量，并在此處分配較多的病例。兩種方法都是以貝葉斯的

7、思想為基礎(chǔ)的，都能較好的擬合實(shí)驗(yàn)前的先驗(yàn)信息及實(shí)驗(yàn)過程中所得到的信息，但理論基礎(chǔ)卻又不同，相比之下，平衡法里面摻合了更多的人為因素，對臨床醫(yī)生知識的依賴性比較強(qiáng)，使用時(shí)可根據(jù)具體情況來選取設(shè)計(jì)的方法。 3．在合并用藥的劑量探索研究中，本研究引入了Copula回歸模型，用其擬合二維數(shù)據(jù)及兩藥之間的聯(lián)合作用，并得到兩藥的聯(lián)合毒性概率，本研究同時(shí)對Copula回歸法和經(jīng)典的CRM法做了試驗(yàn)?zāi)M，結(jié)果顯示：Copula回歸法能以較高的概

8、率估計(jì)出MTD，在MTD附近分配較多的病例，且出現(xiàn)的毒性反應(yīng)事件也比較少，相對來說更安全保守一些，特別是當(dāng)所有的劑量組合都超毒性的時(shí)候，Copula回歸法能較早的終止試驗(yàn)，避免更多的人暴露在毒性較高的劑量下。也就是說，Copula回歸法可以很好的處理二維數(shù)據(jù)及兩種藥物之間的交互作用，有效的獲得兩種藥物的聯(lián)合毒性概率；在確定下一組受試者所用劑量的時(shí)候可以充分利用前面試驗(yàn)中所獲得的所有信息，把較多的病例分配到接近真實(shí)MTD的劑量水平處，并能