臨床試驗(yàn)中適應(yīng)性設(shè)計(jì)若干問題的探索性研究.pdf

1、臨床試驗(yàn)以人為研究對(duì)象，因此研究者必須本著人道主義的精神，以盡可能快的速度以及最大的把握對(duì)所研究藥物的療效與安全性做出嚴(yán)格、科學(xué)的分析和判斷。在臨床試驗(yàn)執(zhí)行過程中，如何依據(jù)部分試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整后續(xù)試驗(yàn)方案，盡可能多地將受試者分配給治療效果好的處理組，既能使受試者最大程度獲益，又可縮短研究周期、使有效藥物盡早擴(kuò)大應(yīng)用，及早淘汰無效或者療效較差的藥物，這就是適應(yīng)性設(shè)計(jì)的基本思想。 傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法因其操作簡單、便于控制、統(tǒng)計(jì)效率較

2、高，易于被大多數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)家及臨床試驗(yàn)工作者所接受。但是一旦試驗(yàn)方案確定，試驗(yàn)開始之后一般不再作調(diào)整和修改。而新藥的研發(fā)是一個(gè)充滿變數(shù)與不斷作出復(fù)雜決斷的過程，每一個(gè)階段的期中分析都有不同的問題有待決斷，而決斷也總是要依賴于試驗(yàn)先前所得的信息。這就要求試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須具備可變動(dòng)性，以便于在試驗(yàn)過程中對(duì)其進(jìn)行調(diào)整。適應(yīng)性設(shè)計(jì)允許在試驗(yàn)開始之后，在不致破壞試驗(yàn)的整體性與有效性的情況下，對(duì)試驗(yàn)的某些方面做出調(diào)整。這種調(diào)整可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)與更正試驗(yàn)設(shè)計(jì)之初

3、某些不合理的假設(shè)，更客觀準(zhǔn)確地估計(jì)下一步試驗(yàn)的諸多參數(shù)，最大程度的糾正設(shè)計(jì)之初估計(jì)的偏倚。調(diào)整的內(nèi)容包括隨機(jī)化分配方案、檢驗(yàn)假設(shè)、樣本量、劣效處理組的取舍、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量以及結(jié)局變量等各個(gè)方面。 適應(yīng)性設(shè)計(jì)因?yàn)槠潇`活可變的優(yōu)勢近年來受到統(tǒng)計(jì)學(xué)家與臨床試驗(yàn)工作者的廣泛關(guān)注，但是這種設(shè)計(jì)本身也還存在一些尚未解決的問題，尤其是各種設(shè)計(jì)要素調(diào)整方法的不完善及其相應(yīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法的不成熟，限制了適應(yīng)性設(shè)計(jì)在臨床試驗(yàn)實(shí)踐工作中的推廣應(yīng)用，使得其

4、誕生幾十年來，在臨床試驗(yàn)中的實(shí)際應(yīng)用一直鮮見報(bào)道。本課題結(jié)合實(shí)際的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、利用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)、針對(duì)適應(yīng)性設(shè)計(jì)在理論與實(shí)踐中的若干問題展開探索與研究，主要涉及隨機(jī)化分配方案的選擇與調(diào)整以及樣本量再估計(jì)兩個(gè)方面，具體內(nèi)容包括： 1．對(duì)實(shí)現(xiàn)反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機(jī)化的常用原則之一即RPW 原則中各參數(shù)對(duì)分配比例的影響進(jìn)行了研究，通過計(jì)算機(jī)模擬實(shí)驗(yàn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，u對(duì)于分配比例的影響呈負(fù)反饋，即隨著u的增加，兩組的分配比例差別越來越小，最

5、終趨向于等比例分配；a呈正反饋，即隨著a的增加，兩組分配比例的差別也越來越大；相比較而言，b對(duì)于分配比例的影響最值得關(guān)注，初始時(shí)b的增加會(huì)使得兩組分配比例的差距縮小，而增加到一定程度后，則對(duì)分配的比例的影響甚微。此外模擬了兩組的成功率大小對(duì)于分配比例的影響。進(jìn)一步對(duì)利用參數(shù)法和甕模型所得的分配比例進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，甕模型在一定程度上更能夠達(dá)到讓更多的受試者接受更好的處理的愿望，而且在實(shí)際的操作中可行性更好。通過以上的分析驗(yàn)證，可為研究者在臨

6、床試驗(yàn)實(shí)踐中選擇反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機(jī)化模型和確定相關(guān)參數(shù)提供指導(dǎo)和參考。 2．群體倫理與個(gè)體倫理已經(jīng)成為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中關(guān)于倫理學(xué)討論的焦點(diǎn)，但是如何緩解二者的矛盾依然還是一個(gè)懸而未決的問題。針對(duì)這一現(xiàn)狀，本課題利用Monte Carlo模擬實(shí)驗(yàn)計(jì)算組間分配比例，初步探討了區(qū)組反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機(jī)化與改變RPW(u,a,b)中的u設(shè)置兩種方法用于緩解群體倫理與個(gè)體倫理的矛盾的效果并對(duì)其進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，兩種方法均可以通過緩和

7、處理組間分配比例相差的懸殊來折衷個(gè)體倫理與群體倫理之間的對(duì)立，在平均分配比例相近的情況下，兩種方法對(duì)于獲利偏倚的影響沒有差別。這同時(shí)也提示我們，在實(shí)際的操作中，因?yàn)楦淖僐PW(u,a,b)中u的設(shè)置比區(qū)組反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機(jī)化更簡便易行，且不會(huì)使將來的統(tǒng)計(jì)分析方法面臨困境，一般可作為臨床試驗(yàn)工作者解決這一問題的優(yōu)先考慮對(duì)策。 3．按照受試者入組與出組日期，對(duì)某一治療復(fù)發(fā)性口瘡的新藥Ⅱ、Ⅲ臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)通過計(jì)算機(jī)模擬實(shí)現(xiàn)了其反應(yīng)變

8、量-適應(yīng)性隨機(jī)化，并驗(yàn)證了反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機(jī)化所得的組間分配比例對(duì)某些重要的預(yù)后因素及檢驗(yàn)效能的影響。模擬結(jié)果提示我們：①當(dāng)存在較差的處理時(shí)，反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機(jī)化能夠?qū)⒏嗟氖茉囌叻峙涞蒋熜л^好的處理組，更加符合倫理學(xué)的要求。②對(duì)于此試驗(yàn)，各處理組間的非等比例分配并沒有造成某些重要預(yù)后因素的不均衡，也未曾使得檢驗(yàn)效能有所降低。 4．模擬研究了研究周期從半年至兩年，訪視時(shí)間從7天到56天的各種組合下的臨床試驗(yàn)使用甕模型進(jìn)行反應(yīng)

9、變量-適應(yīng)性隨機(jī)化的組間分配比例，結(jié)果表明訪視時(shí)間、研究周期對(duì)于使用甕模型進(jìn)行反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機(jī)化存在一定的影響，或者使得結(jié)果呈現(xiàn)某種趨勢，但是其影響的絕對(duì)值之間差異并不是很大，這就說明對(duì)于目前我們所進(jìn)行的研究周期和訪視時(shí)間在此范圍內(nèi)的大部分臨床試驗(yàn)，甕模型是完全可以應(yīng)用的。 5．本課題根據(jù)樣本量再估計(jì)的原理及一項(xiàng)新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的結(jié)果啟示，計(jì)算了該試驗(yàn)Ⅲ期樣本量的條件檢驗(yàn)效能，為此項(xiàng)目的Ⅲ期臨床試驗(yàn)未能夠達(dá)到預(yù)期的試

10、驗(yàn)結(jié)果給出了較為合理的解釋。利用bootstrap法抽樣模擬了根據(jù)前期試驗(yàn)信息計(jì)算的后繼臨床試驗(yàn)的樣本量分布，模擬結(jié)果發(fā)現(xiàn)，根據(jù)前期試驗(yàn)信息重新估算的樣本量大都呈偏態(tài)分布，且變異很大，當(dāng)所依據(jù)的前期試驗(yàn)例數(shù)較少時(shí)，這種趨勢更為明顯，從而使得所估算的樣本量的可信度大大降低。根據(jù)模擬結(jié)果，我們對(duì)臨床實(shí)踐中樣本量再估計(jì)方法的應(yīng)用提出了一些建議，可備工作者和后繼的研究者參考。 本課題的創(chuàng)新點(diǎn)主要包括三點(diǎn)：①探討了臨床試驗(yàn)中關(guān)于群體倫理學(xué)

11、與個(gè)體倫理學(xué)的矛盾問題，并對(duì)解決這一矛盾的兩種方法作了分析和比較；②依據(jù)臨床試驗(yàn)的實(shí)例數(shù)據(jù)模擬了反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機(jī)化的應(yīng)用，并進(jìn)一步驗(yàn)證了臨床試驗(yàn)中訪視時(shí)間長短與入組速度對(duì)于反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機(jī)化的影響并明確了它們之間的數(shù)量關(guān)系。③利用bootstrap法抽樣模擬了根據(jù)前期試驗(yàn)信息計(jì)算的后繼臨床試驗(yàn)樣本量的分布，第一次對(duì)重新估算的樣本量的分布問題進(jìn)行研究且結(jié)果、結(jié)論對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)具有實(shí)際指導(dǎo)意義。 綜上所述，本課題主要是在對(duì)適