臨床試驗中適應(yīng)性設(shè)計若干問題的探索性研究.pdf

1、臨床試驗以人為研究對象，因此研究者必須本著人道主義的精神，以盡可能快的速度以及最大的把握對所研究藥物的療效與安全性做出嚴(yán)格、科學(xué)的分析和判斷。在臨床試驗執(zhí)行過程中，如何依據(jù)部分試驗結(jié)果調(diào)整后續(xù)試驗方案，盡可能多地將受試者分配給治療效果好的處理組，既能使受試者最大程度獲益，又可縮短研究周期、使有效藥物盡早擴大應(yīng)用，及早淘汰無效或者療效較差的藥物，這就是適應(yīng)性設(shè)計的基本思想。 傳統(tǒng)的臨床試驗設(shè)計方法因其操作簡單、便于控制、統(tǒng)計效率較

2、高，易于被大多數(shù)統(tǒng)計學(xué)家及臨床試驗工作者所接受。但是一旦試驗方案確定，試驗開始之后一般不再作調(diào)整和修改。而新藥的研發(fā)是一個充滿變數(shù)與不斷作出復(fù)雜決斷的過程，每一個階段的期中分析都有不同的問題有待決斷，而決斷也總是要依賴于試驗先前所得的信息。這就要求試驗設(shè)計必須具備可變動性，以便于在試驗過程中對其進行調(diào)整。適應(yīng)性設(shè)計允許在試驗開始之后，在不致破壞試驗的整體性與有效性的情況下，對試驗的某些方面做出調(diào)整。這種調(diào)整可以及時發(fā)現(xiàn)與更正試驗設(shè)計之初

3、某些不合理的假設(shè)，更客觀準(zhǔn)確地估計下一步試驗的諸多參數(shù)，最大程度的糾正設(shè)計之初估計的偏倚。調(diào)整的內(nèi)容包括隨機化分配方案、檢驗假設(shè)、樣本量、劣效處理組的取舍、檢驗統(tǒng)計量以及結(jié)局變量等各個方面。 適應(yīng)性設(shè)計因為其靈活可變的優(yōu)勢近年來受到統(tǒng)計學(xué)家與臨床試驗工作者的廣泛關(guān)注，但是這種設(shè)計本身也還存在一些尚未解決的問題，尤其是各種設(shè)計要素調(diào)整方法的不完善及其相應(yīng)統(tǒng)計學(xué)分析方法的不成熟，限制了適應(yīng)性設(shè)計在臨床試驗實踐工作中的推廣應(yīng)用，使得其

4、誕生幾十年來，在臨床試驗中的實際應(yīng)用一直鮮見報道。本課題結(jié)合實際的臨床試驗數(shù)據(jù)、利用計算機模擬技術(shù)、針對適應(yīng)性設(shè)計在理論與實踐中的若干問題展開探索與研究，主要涉及隨機化分配方案的選擇與調(diào)整以及樣本量再估計兩個方面，具體內(nèi)容包括： 1．對實現(xiàn)反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化的常用原則之一即RPW 原則中各參數(shù)對分配比例的影響進行了研究，通過計算機模擬實驗的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，u對于分配比例的影響呈負(fù)反饋，即隨著u的增加，兩組的分配比例差別越來越小，最

5、終趨向于等比例分配；a呈正反饋，即隨著a的增加，兩組分配比例的差別也越來越大；相比較而言，b對于分配比例的影響最值得關(guān)注，初始時b的增加會使得兩組分配比例的差距縮小，而增加到一定程度后，則對分配的比例的影響甚微。此外模擬了兩組的成功率大小對于分配比例的影響。進一步對利用參數(shù)法和甕模型所得的分配比例進行比較發(fā)現(xiàn)，甕模型在一定程度上更能夠達到讓更多的受試者接受更好的處理的愿望，而且在實際的操作中可行性更好。通過以上的分析驗證，可為研究者在臨

6、床試驗實踐中選擇反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化模型和確定相關(guān)參數(shù)提供指導(dǎo)和參考。 2．群體倫理與個體倫理已經(jīng)成為臨床試驗設(shè)計中關(guān)于倫理學(xué)討論的焦點，但是如何緩解二者的矛盾依然還是一個懸而未決的問題。針對這一現(xiàn)狀，本課題利用Monte Carlo模擬實驗計算組間分配比例，初步探討了區(qū)組反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化與改變RPW(u,a,b)中的u設(shè)置兩種方法用于緩解群體倫理與個體倫理的矛盾的效果并對其進行了比較，結(jié)果顯示，兩種方法均可以通過緩和

7、處理組間分配比例相差的懸殊來折衷個體倫理與群體倫理之間的對立，在平均分配比例相近的情況下，兩種方法對于獲利偏倚的影響沒有差別。這同時也提示我們，在實際的操作中，因為改變RPW(u,a,b)中u的設(shè)置比區(qū)組反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化更簡便易行，且不會使將來的統(tǒng)計分析方法面臨困境，一般可作為臨床試驗工作者解決這一問題的優(yōu)先考慮對策。 3．按照受試者入組與出組日期，對某一治療復(fù)發(fā)性口瘡的新藥Ⅱ、Ⅲ臨床實驗數(shù)據(jù)通過計算機模擬實現(xiàn)了其反應(yīng)變

8、量-適應(yīng)性隨機化，并驗證了反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化所得的組間分配比例對某些重要的預(yù)后因素及檢驗效能的影響。模擬結(jié)果提示我們：①當(dāng)存在較差的處理時，反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化能夠?qū)⒏嗟氖茉囌叻峙涞蒋熜л^好的處理組，更加符合倫理學(xué)的要求。②對于此試驗，各處理組間的非等比例分配并沒有造成某些重要預(yù)后因素的不均衡，也未曾使得檢驗效能有所降低。 4．模擬研究了研究周期從半年至兩年，訪視時間從7天到56天的各種組合下的臨床試驗使用甕模型進行反應(yīng)

9、變量-適應(yīng)性隨機化的組間分配比例，結(jié)果表明訪視時間、研究周期對于使用甕模型進行反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化存在一定的影響，或者使得結(jié)果呈現(xiàn)某種趨勢，但是其影響的絕對值之間差異并不是很大，這就說明對于目前我們所進行的研究周期和訪視時間在此范圍內(nèi)的大部分臨床試驗，甕模型是完全可以應(yīng)用的。 5．本課題根據(jù)樣本量再估計的原理及一項新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗項目的結(jié)果啟示，計算了該試驗Ⅲ期樣本量的條件檢驗效能，為此項目的Ⅲ期臨床試驗未能夠達到預(yù)期的試

10、驗結(jié)果給出了較為合理的解釋。利用bootstrap法抽樣模擬了根據(jù)前期試驗信息計算的后繼臨床試驗的樣本量分布，模擬結(jié)果發(fā)現(xiàn)，根據(jù)前期試驗信息重新估算的樣本量大都呈偏態(tài)分布，且變異很大，當(dāng)所依據(jù)的前期試驗例數(shù)較少時，這種趨勢更為明顯，從而使得所估算的樣本量的可信度大大降低。根據(jù)模擬結(jié)果，我們對臨床實踐中樣本量再估計方法的應(yīng)用提出了一些建議，可備工作者和后繼的研究者參考。 本課題的創(chuàng)新點主要包括三點：①探討了臨床試驗中關(guān)于群體倫理學(xué)

11、與個體倫理學(xué)的矛盾問題，并對解決這一矛盾的兩種方法作了分析和比較；②依據(jù)臨床試驗的實例數(shù)據(jù)模擬了反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化的應(yīng)用，并進一步驗證了臨床試驗中訪視時間長短與入組速度對于反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化的影響并明確了它們之間的數(shù)量關(guān)系。③利用bootstrap法抽樣模擬了根據(jù)前期試驗信息計算的后繼臨床試驗樣本量的分布，第一次對重新估算的樣本量的分布問題進行研究且結(jié)果、結(jié)論對臨床試驗設(shè)計具有實際指導(dǎo)意義。 綜上所述，本課題主要是在對適