生理學及病理生理學

1、,,生理學及病理生理學,25,金中初,21,2,,,浙江大學 金中初,《生理學及病理生理學》課程,《病理生理學》,3,應激 -2,4,HSP誘導生成機制（參考）,,HS基因轉(zhuǎn)錄表達調(diào)控分子機制： 順式調(diào)控啟動序列： HS反應元件(HSE) - 啟動子 - HS基因 HSE: -107bp ～ -18bp,由3個bp重復序列 “nGAAn”組成,高保守

2、性。 HSF (HS轉(zhuǎn)錄因子): 通常HSF以單體與HSP結(jié)合(無轉(zhuǎn)錄活性),應 激時變?yōu)槿垠w(有轉(zhuǎn)錄活性)與HSE結(jié)合- 激活→HSPmRNA水平↑→HSP↑。,5,圖 HSP誘導生成的機制（參考）,6,HSP基本功能,分子伴侶概念:一類介導蛋白質(zhì)分子內(nèi)/分子間相互 作用的起 “蛋白質(zhì)自穩(wěn)調(diào)節(jié)物”蛋白質(zhì)。功能：邦助蛋白質(zhì)折迭、裝配、移位、 維持和降解,對新生蛋白的三維結(jié)構(gòu)

3、 和正確定位進行時空控制,從而達到 穩(wěn)定細胞結(jié)構(gòu),維持蛋白質(zhì)活性和細 胞正常生理功能，起 “蛋白質(zhì)自穩(wěn) 調(diào)節(jié)物”作用。,7,,?概念:應激時,受損蛋白 質(zhì)暴露疏水區(qū) ，易被 HSP底物識別區(qū)識別, 利于清除受損蛋白。 ?機制；應激時，單體 HSF從與HSP結(jié)合中解 離，形成HSF聚體并與 HSE結(jié)合，調(diào)控HS基因 轉(zhuǎn)錄表達, HSP↑↑

4、↑， 通過識別區(qū)識別受損 蛋白質(zhì)并經(jīng)酶解清除。 (右圖),清除/修復受損的蛋白質(zhì),應激原 ↓(細胞) 蛋白質(zhì)受損/肽鏈錯誤折迭 (疏水區(qū)暴露) ↓ HSP與受損蛋白結(jié)合 ↓ HSF游離,磷酸化,三聚體形成 ↓ 結(jié)合激活HSE,啟動HS基因 轉(zhuǎn)錄(HSmRNA)和翻譯(選擇性) ↓

5、 HSP (↑↑↑) ↓ 清除受損蛋白(與蛋白質(zhì)N 端 結(jié)合,由肽鏈內(nèi)切酶水解 ),8,小結(jié)：神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞反應（自習）,9,應激時機體的代謝變化,? 特點：三高一低(高代謝率、高血糖、高血脂、 低蛋白合成)。 ?高代謝率： 能量代謝↑；物質(zhì)代謝-分解↑,合成↓。 ?糖利用↓(胰島素)/ 糖分解↑： 應激性高血糖/糖尿。 ?脂肪動員(脂解激素)：

6、 血游離脂酸和酮體↑。 ?蛋白質(zhì)合成↓，分解與破壞↑： 負氮平衡、尿氮↑。,10,應激時機體的功能變化(自習),?CNS系統(tǒng) ?良性應激：調(diào)動CNS功能 ?劣性應激：CNS功能紊亂和 心理或精神障礙(認知障 礙或精神創(chuàng)傷性應激障礙) ?免疫系統(tǒng) ?良性應激：免疫功能增強 ?劣性應激：免疫功能的抑 制和紊亂“自免病” ?神經(jīng)-內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng) 相互調(diào)節(jié)作用?心血管系統(tǒng) ?良性應激：心血管防

7、御,?心血管系統(tǒng) ?劣性應激(交感-腎上腺系 統(tǒng)過度興奮)：原發(fā)性高 血壓、心肌缺血、心律失常?消化系統(tǒng)： ?慢性應激：厭食或進入增加 ?劣性應激：胃腸粘膜受損,胃 腸運動異常,“應激性潰瘍” 或“潰瘍性結(jié)腸炎”?血液系統(tǒng)：急性應激促凝、慢 性應激貧血?泌尿生殖系統(tǒng)： ?尿少,比重高,水鈉排泄減少 ?生殖和性功能負效應,11,應激與疾病,概念：應激性疾?。?應激起主要致病作用的疾病,如應

8、激性潰瘍。應激相關(guān)性疾病： 應激在疾病發(fā)生發(fā)展中是一個重要的原因或 誘因,如應激相關(guān)心血管疾病(原發(fā)性高血壓、 冠心病和心律失常)。心身疾病(軀體病)與心理精神障礙：概念。,12,應激性潰瘍,,,,,13,應激性潰瘍發(fā)病機制-1,胃黏膜缺血(基本條件)： ?缺血致膜 HCO3--粘液屏障破壞,胃腔H+順梯度入膜(圖示) ?缺血不能運走H+或不能被血HCO3-中和而積蓄H+ 致?lián)p膜 ?粘膜再生差受損后難修復,14,?

9、胃腔H+向黏膜內(nèi)逆向彌散(必要條件)： ?胃腔pH越低( pH ＜1.5 ) ,H+反彌散使粘膜固有 層pH越低,直至 pH梯度消失。 ?反彌散量與粘膜血流量相關(guān)，粘膜血流減少, H+ 運走和HCO3-緩沖減少,致膜內(nèi) pH↓↓。?其它因素： ?糖皮質(zhì)激素分泌增多：抑/減胃黏液分泌和細胞 蛋白合成。 ?胃黏膜合成PGs減少：減弱對胃黏膜保護。 ? 酸中毒、膽汁逆流等：促進