凝血機制與抗凝治療新視點

1、1,抗凝機制與抗凝治療新視點,大慶市人民醫(yī)院心內(nèi)科 孫大英,2,內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,膠原,組織因子,,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,,,,,,,,ADP,TXA2,凝血瀑布,,,血栓,,,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,血小板聚集,,,,,凝血酶是凝血過程中的重要介質，可催化纖維蛋白及

2、誘發(fā)血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,,,,,,3,血栓分類,動脈血栓 靜脈血栓心臟附壁血栓,4,動 脈 血 栓 形 成 機 制,,(動脈 - 高流速),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,動脈,T M,PGI2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

4、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,5,靜脈系

5、統(tǒng)血栓形成 靜脈 - 低流速,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,靜脈,T M,PGI2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

6、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6,,,7,血栓的類型,動脈系統(tǒng)

7、血栓形成高度依賴血小板抗血小板+抗凝治療心腔內(nèi)血栓形成對血小板依賴介于動靜脈之間高?；颊呖鼓委煘橹?，低?；颊呖寡“逯委熿o脈系統(tǒng)血栓形成對血小板依賴較低抗凝治療為主,8,傳統(tǒng)凝血模式,,,,,,,,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,VIIa,,組織因子,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Dunn CJ, et

8、al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,9,對傳統(tǒng)凝血模式的質疑,內(nèi)源性凝血途徑,,,,,,,,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,VIIa,,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,,組織因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832,XII因

9、子缺乏患者無出血傾向,?,10,修訂的凝血模式,,,,,,,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,血小板激活,,,,激活,激活,激活,激活,激活,,VIIa,組織因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832Monroe DM, et al. Arte

10、rioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,,,11,修訂的凝血模式,,,,,,,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,血小板激活,,,,激活,激活,激活,激活,激活,,VIIa,組織因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:508

11、19–50832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,,,XIIa,12,,,,,,,,自身性凝血途徑,,,,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,接觸性血栓途徑,激活,激活,激活,激活,激活,激活,接觸性血栓的形成,VIIa,組織因子,Renne T, et al. JEM. 2005

12、(202)2: 271-281Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370,13,內(nèi)源性凝血途徑 接觸性血栓途徑 接觸性血栓 機體與自身以外 的異物接觸形成,外源性凝血途徑 自身性凝血途徑 自身性血栓

13、 機體與血液以外的 自身成分接觸形成,,,,,14,肝素類抗凝藥物抗凝機制,外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,接觸性血栓途徑,,XIIa,激活,激活,激活,激活,激活,激活,,,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素/LMWH/戊糖,組織因子,抗凝血酶III,,,,,,15,,,自身性凝

14、血途徑,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,接觸性血栓途徑,口服抗凝藥與肝素類的作用靶點,VIIa,組織因子,,,,,XII,IX,,VII,,,II,,X,,肝素類作用位點,,,,,華法林,,,抗凝血蛋白C/S,纖溶酶,,,VII,活化的抗凝血蛋白C,16,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d

15、 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,肝素類藥物作用機制示意圖,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. C

16、urrent Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,17,抗凝藥物,代表藥物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗Xa與抗IIa活性,低分子肝素,達肝素依諾肝素那屈肝素,抗Xa大于抗IIa活性,戊糖,磺達肝癸鈉,只有抗Xa活性,水蛭素類,比伐盧定,只有抗IIa活性,,,,,,,,,,,,,,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14:

17、1152-1175,肝素類抗凝藥物及水蛭素抗凝特性,18,評價抗凝藥物預防接觸性血栓的能力,19,ACT試驗可反應抗凝藥物抑制接觸性血栓能力,,,,,,,,自身性凝血途徑,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,接觸性血栓途徑,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,,Lori-Ann Linkins, et al. Thrombosis Research. 2002;

18、107: 241– 244Cavusoglu E, et al. J Invastve Cardiol. 2005;17: 416-421,組織因子,,,ACT：白陶土+全血APTT:白陶土+血漿,20,水蛭素(只具有抗IIa活性)可明顯延長ACT,水蛭素明顯延長ACT,水蛭素濃度(μg/ml),ACT(秒),Despotis GJ, et al. Anesth Analg. 2001;93:28–32,21,只具有抗Xa活性的戊糖

19、不延長ACT,戊糖不延長ACT,磺達肝癸鈉 氨基葡聚糖(抗Xa U/ml),ACT比例,Lori-Ann Linkins, et al. Thrombosis Research. 2002; 107: 241– 244,22,同時具有抗Xa與抗IIa活性的普通肝素可明顯延長ACT,普通肝素明顯延長ACT,普通肝素 氨基葡聚糖(抗Xa U/ml),ACT比例,Lori-Ann Linkins, et al. Thrombosis R

20、esearch. 2002; 107: 241– 244,23,肝素延長ACT的能力與其抗IIa活性相關,普通肝素,依諾肝素,磺達肝癸鈉,氨基葡聚糖(抗Xa U/ml),ACT比例,Lori-Ann Linkins, et al. Thrombosis Research. 2002; 107: 241– 244,24,肝素類對ACT影響可反映其抗IIa活性,普通肝素、達肝素對ACT的影響,藥物濃度(U/ml),y=134.07x+136

21、.58 r=0.99,y=60.6x+129.52 r=0.99,普通肝素,Marmur JD, et al. J Am Coll of Cardiol. 2003; 14: 394–402,達肝素,ACT(秒),25,抗凝血酶III只滅活游離狀態(tài)的凝血因子,26,Va因子對Xa因子有保護作用,殘余活性(%),時間(分),無Va因子，無磷脂,加入Va因子,無Va因子，有磷脂(促 凝血作用),戊糖 = 1000 nM,Va因子存在

22、時對抗戊糖抗Xa因子作用,Rezaie AR. Blood. 2001;97:2308-2313,戊糖 = 25 nM,,,27,Va使抗凝血酶III不能完全阻斷Xa,,,,,,,,外源性凝血途徑,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,,抗凝血酶III,接觸性血栓途徑,,組織因子途徑抑制物,激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,,Rezaie AR. Blood. 2001;9

23、7:2308-2313,Va因子可對抗肝素類藥物抗Xa因子作用,組織因子,28,肝素、低分子肝素抗IIa活性差異,藥物,平均分子量(D),抗Xa/抗IIa比例,UFH: 普通肝素,15000,100：100,Tinzaparin: 亭扎肝素,6750,100：50,Dalteparin: 達肝素,6000,100：40,Nadroparin: 那屈肝素,4500,100：28,Enoxaparin: 依諾肝素,4200,100：20,F