重癥感染的抗感染治療策略

1、抗微生物藥物耐藥時代重癥感染的抗感染治療策略,重癥感染與醫(yī)院感染重癥感染的病原學(xué)－以醫(yī)院感染為例 －醫(yī)院感染病原體流行病學(xué) －細(xì)菌耐藥機(jī)制對藥物選擇的啟示重癥感染的抗感染治療策略,抗微生物藥物耐藥時代重癥感染的抗感染治療策略,SepsisSIRS plus Documented Infection,重癥感染？,Severe SepsisSepsis plus organ failure,Septic s

2、hockSevere sepsis and Hypotension despiteadequate ressucitation,SIRSat least 2 of the followingT°>38°C or 90 beats/ minRR > 20 breaths/minWBC > 12,000 cells/ml, 10% immature forms,ACCP/SCCM con

3、sensus conference 1992,Mortality in sepsis,Mortality (%),,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,SIRS,Sepsis,Severesepsis,Sepsisshock,,,,,,,,,,,Main determinant of mortality:Organ failure,,臨床決策,,臨 床 決 策,證 據(jù)

4、 病人資料 基礎(chǔ)、臨床、流行病學(xué)研究 隨機(jī)對照研究（RCT） 系統(tǒng)綜述,,知 識,,病人/醫(yī)生因素 文化信仰 個人價值 經(jīng)驗 文化程度,,外部的規(guī)定和限制 政策法律 社會標(biāo)準(zhǔn) 時間 醫(yī)藥費(fèi)報銷,,指 南,,倫 理 道 德,,,,,,,,重癥感染,宿主因素－Host factor免疫缺陷高齡疾病治療臨床疾?。?/p>

5、染所致臨床綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)－CNS醫(yī)院獲得性肺炎－HAP呼吸機(jī)相關(guān)肺炎－ventilator associated pneumonnia菌血癥－Bacteremia肺炎－pneumonia原發(fā)性或不明原因－Primary or unknown嚴(yán)重軟組織感染－Severe soft tissue,重癥感染－病原體和背景,高致病性病原體－High virulence pathogens金黃色葡萄球菌－S. aureus銅

6、綠假單孢菌－P. aeruginosa化膿性鏈球菌－S. pyogenes醫(yī)院獲得性感染－Nosocomial infections病人因素－Patient factors免疫缺陷－Immunocompromized病情危重－Critically ill病原體因素－Pathogen factors高致病性和/或難治性微生物－Virulent and / or difficult to treat organisms,醫(yī)院感

7、染的定義 廣義定義：任何人員在醫(yī)院活動期間遭受 病原體侵襲而引起的任何診斷 明確的感染或疾病 狹義定義：住院病人在住院期間遭受病原體 侵襲而引起的任何診斷明確的感 染或疾病,醫(yī)院感染的定義－WH

8、O,住院病人 陪診人員 醫(yī)院工作人員因醫(yī)療、護(hù)理工作 被感染而引起任何臨床顯示癥狀的微生物 性疾病,不管受害對象在醫(yī)院期間是否出現(xiàn) 癥狀.,醫(yī)院感染的定義－CDC,住院病人發(fā)生的感染,而在其入院時尚未發(fā)生此感染也未處于此感染的潛伏期.對潛伏期不明的感染,凡發(fā)生于入院后者皆可列為醫(yī)院感染.若入院時已發(fā)生的感染直接與上次住院相關(guān)亦列為醫(yī)院感染.,醫(yī)院感染的定

9、義－中國,凡是住院病人和醫(yī)院職工因在醫(yī)院期間遭感染而引起的任何顯示癥狀的疾病,不管受害對象在醫(yī)院期間是否出現(xiàn)癥狀,均應(yīng)稱為醫(yī)院感染.“住院病人和醫(yī)院職工在醫(yī)院里受到的感染并出現(xiàn)癥狀者”,醫(yī)院感染的分類病原體來源 內(nèi)源性感染 外源性感染 感染部位 呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng) 心血管系統(tǒng)、皮膚軟組織、手術(shù)切口 、血流微

10、生物種類,病人遭受其本身固有細(xì)菌侵襲而發(fā)生的感染，病原體來自病人的體表及體內(nèi)，多數(shù)為人體正常定植菌。即所謂條件致病菌造成的感染。 寄生部位的改變 菌群失調(diào),醫(yī)院感染－內(nèi)源性醫(yī)院感染,醫(yī)院感染－外源性醫(yī)院感染 也稱交叉感染，是指病人遭受醫(yī)院內(nèi)非本人自身存在的病原體侵襲而發(fā)生的感染。包括病人到病人，醫(yī)務(wù)人員到病人的直接感染以及通過物品對病人的間接感染。,,HAZARDS

11、 IN THE ICU,Weinstein RA. Am J Med 1991;91(suppl 3B):180S,院內(nèi)感染特征,耐藥菌感染為主條件致病菌為主伴基礎(chǔ)疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障礙、免疫缺陷、老年等大多與醫(yī)療有關(guān)：手術(shù)、ICU、抗生素治療困難、病死率高,醫(yī)院感染并不等同于重癥感染,重癥感染與醫(yī)院感染重癥感染的病原學(xué)－以醫(yī)院感染為例 －醫(yī)院感染病原體流行病學(xué) －細(xì)菌耐藥機(jī)制對藥物選擇的啟示

12、重癥感染的抗感染治療策略,抗微生物藥物耐藥時代重癥感染的抗感染治療策略,Microbiology of sepsis,Martin GS et al. New Engl J Med 2003; 348:1546-54,,PREVALENCE: ICU (EUROPE),研究設(shè)計:點發(fā)生率17國家, 1447 個ICU, 10,038病人醫(yī)院感染4,501 病人發(fā)生醫(yī)院獲得性感染(44.8%) 肺炎: 967 (46.9

13、%) 其它下呼吸道感染: 368 (17.8%) 泌尿道感染:363 (17.6%) 血流感染:247 (12.0%) Source: Vincent J-L, et al. JAMA 1995;274:639-644.,,內(nèi)科ICU醫(yī)院感染主要部位,n= 13,592,Richards MJ, et al. Infect Control Hosp Epidem

14、iol 2000; 21: 510-515,EMERGING PATHOGENS,8 百萬額外住院日88,000 死亡45億$費(fèi)用70% 是由于至少對一種抗感染藥物耐藥微生物所致,Martone, et al (1992). In: Hospital Infections, 3rd Edition (Bennett and Brachman, Eds.): 577-96,,,,,美國醫(yī)院感染常見菌群構(gòu)成的變化,22.9%,66.4

15、%,綠膿桿菌13.3%肺炎克雷伯桿菌12.2%大腸桿菌8.9%不動桿菌7.7%腸桿菌屬7.7%其他,內(nèi)感染致病菌分布比例,院,張永信，顧建傳等，醫(yī)院內(nèi)感染的兩年前瞻性調(diào)查，中華醫(yī)學(xué)雜志1991年第71卷第5期,院內(nèi)感染革蘭陰性菌分布,,,,*汪復(fù)，朱德妹等，2003,3,*王輝，陳民鈞等，2003,3,可分析菌數(shù)= 9890/ 10575(93%),菌名94959698990001all綠膿桿菌1422

16、583293052823623632041大腸桿菌1011583003192603563021796克雷伯菌屬812031772912573122581579不動桿菌屬921471642042052242681304腸桿菌屬601361192342362061941185嗜麥芽窄食單胞15197503395106397變形桿菌屬27

17、663847455326302沙雷菌屬13304143192631203假單孢菌屬639743235189195枸櫞酸桿菌屬2923374032644281黃桿菌屬3145710101766洋蔥博克菌11111310141565,,,,NPRS歷年參加者---32家64次,最常出現(xiàn)的前5位G-桿菌排名表,97年 98

18、 99 00 01綠膿桿菌 大腸桿菌 綠膿桿菌 綠膿桿菌 綠膿桿菌 大腸桿菌 綠膿桿菌 大腸桿菌 大腸桿菌 大腸桿菌克雷伯桿菌 克雷伯桿菌 克雷伯桿菌 克雷伯桿菌 不動桿菌陰溝桿菌 陰溝桿菌 陰溝桿菌 不動桿菌 克雷伯桿菌 不動桿菌 不動桿菌 不動桿菌 陰溝桿菌 腸桿菌屬,,,,,,NOSOCOMIAL PATHOGENS, ICU:U.

19、S., 1992-1999,BSI, blood stream infection; CNS, coagulase negative staphylococci, HAP, hospital acquired pneumonia; UTI, urinary tract infection,,,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.,,醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陽性球菌,Evoluti

20、on of Antimicrobial Resistance in Gram Positive Cocci,,,醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陰性桿菌,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.,細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥機(jī)制,產(chǎn)生各種滅活酶 有關(guān)抗菌藥物 主要細(xì)菌 β－內(nèi)酰胺酶 β－內(nèi)酰胺類 GNR、葡萄球菌、淋球菌

21、、流感桿菌 氨基糖苷鈍化酶 氨基糖苷類 GNR、葡萄球菌、腸球菌 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 氯霉素 GNR、葡萄球菌靶位改變 PBPs改變 β－內(nèi)酰胺類 MRS、 PRSP DNA螺旋酶改變 喹諾酮類 GNR RNA多聚酶改

22、變 利福平 GNR、葡萄球菌、鏈球菌、奈瑟菌屬 合成D丙氨酸D乳 萬古霉素 VRE 酸酶泵出系統(tǒng)增多/強(qiáng) 四環(huán)素/喹諾酮類 GNR、鏈球菌、葡萄球菌、支原體膜通透性減少 喹諾酮類 GNR、 間隔縮小/b

23、iofilm,結(jié)構(gòu)分類 功能分類 名稱 來源 水解底物 CA抑制 代表酶 (Ambler) (Bush) 絲氨酸-Lam C 1 頭孢菌素酶 染色體 頭孢菌素 －AmpC A

24、 2a 青霉素酶 質(zhì)粒 青霉素類 ＋ G+菌中青霉素酶（PC1） 2b 廣譜酶 質(zhì)粒 青霉素類 ＋TEM-1，2 、 SHV-1

25、 頭孢菌素 SHV-1, ROB-1 2be 超廣譜酶 質(zhì)粒

26、 青霉素類 ＋TEM-3∽29, SHV-2∽9 I/II/III/單環(huán) 2br 耐酶抑制劑廣譜酶 質(zhì)粒 青霉素

27、 ＋ TEM30-61,TRC-1，SHV10 2c 羧芐青霉素酶 質(zhì)粒 青霉素 ＋PSE-1/3/4、 CARB-3

28、 羥芐西林 BRO-1, -2 2e 頭孢菌素酶 染色體 頭孢菌素 ＋頭孢菌素誘導(dǎo)酶Cxase 2f 非金屬

29、碳青霉烯酶 染色體 PC/頭孢菌素 ＋ IMI-1,NMC-A、Sme-1 /碳青霉烯 D 2d 氯唑西林酶 質(zhì)粒 青

30、霉素/林氯西林 ＋/－OXA-1~OXA15,PSE-2 4 青霉素酶 染色體 青霉素 －Zinc-Lam B 3 金屬酶 染色體 全部B內(nèi)酰

31、胺類 －IMP-1, CcrA, L-1,b?內(nèi)酰胺酶分類及其特性,,,,Extended Spectrum b-Lactamases (ESBLs),質(zhì)粒介導(dǎo)被酶抑制劑所抑制克雷伯菌屬和大腸桿菌常見所有腸桿菌科,以及其它GNR> 100 種以上底物親和性不同TEM, SHV, CTX產(chǎn)ESBL菌對所有青霉素,頭孢菌素和氨曲南耐藥常規(guī)檢測時可表現(xiàn)未敏感,ESBLs in China,SENTRY dat

32、a1:大腸桿菌－ESBLs 13-35%肺炎克雷伯菌>20%CTX-M-3和CTX-M-14最常見2、3華山醫(yī)院, 1000菌細(xì)菌4: 51%－肺炎克雷伯菌24%－大腸桿菌多為CTX-M和TEM,1 Bell JM, Diag Microbiol Infect Dis 2002;1932 Li CR, Int J Antimicrob agent 2003;5213 Munday CJ, Int J A

33、ntimicrob Agent 2004;1754 Xiong Z. Diag Microbiol Inf Dis 2002;195,染色體頭孢菌素酶特點,,基因阻遏子,細(xì)菌DNA,?-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生基因被暫時去抑制,?-內(nèi)酰胺酶,誘導(dǎo),誘導(dǎo)型：,,,?－內(nèi)酰胺類抗生素,?-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生基因被抑制,敏感菌株,,暫時失活的基因阻遏子,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,染色體頭孢菌素酶特點,,,,ampD基因發(fā)生突變,細(xì)菌DNA

34、,?-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生基因被穩(wěn)定地去抑制,持續(xù)高產(chǎn)?-內(nèi)酰胺酶,突變,結(jié)構(gòu)型:,,易產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌腸桿菌屬(陰溝腸桿菌)(產(chǎn)氣腸桿菌)弗勞地枸櫞酸桿菌屬粘質(zhì)沙雷菌綠膿桿菌變形桿菌摩根摩根菌普羅威登斯菌,易產(chǎn)ESBL的細(xì)菌大腸桿菌肺炎克雷伯菌產(chǎn)酸克雷伯菌其他腸桿菌科菌,易產(chǎn)AmpC酶與ESBL的細(xì)菌,產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌的耐藥表型,青霉素類抗生素耐藥頭霉素類抗生素耐藥單環(huán)類抗生素耐藥1、2、3代頭孢菌素耐藥

35、酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥四代頭孢菌素(馬斯平)敏感碳青霉烯類抗生素敏感,臨床醫(yī)生如何區(qū)分ESBL和AmpC酶,從常規(guī)藥敏報告中判定高產(chǎn)AmpC酶 ESBL三代頭孢耐藥 耐藥/中敏/敏感頭霉菌素耐藥敏感含酶抑制劑耐藥敏感馬斯平敏感 耐藥/中敏/敏感碳青霉烯類敏感敏感,,,,,E,SBL治療原則,,針對ESBL特性及耐藥特點，推薦使用：碳青酶烯類

36、抗生素b-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑,2003年NCCLS規(guī)定明確指出：凡是實驗室分離到的產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌，即使體外試驗對頭孢菌素（包括四代頭孢菌素）或氨曲南敏感，臨床上必須報告耐藥。,體外敏感的頭孢菌素能否用于治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染？？,？？？,Why should producers be considered resistant to all penicillins and cephalosporins ?,接種效應(yīng)－Inocu

37、lum effect 高接種量時，MIC明顯增加動物試驗研究－Animal studies失敗:頭孢菌素> b-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑>卡巴配能劑量,感染部位,接種量病人資料,接種效應(yīng)（Inoculum effect）,多種因素會影響藥物敏感性測試的結(jié)果－接種細(xì)菌量的多少實驗室中－檢測MIC時常用濃度為105 CFU/ml的接種量臨床中－菌血癥患者體內(nèi)的病菌濃度一般為103–104 CFU/ml

38、 組織感染的病菌濃度為105–107 CFU/ml 腦膜炎的病菌濃度為107–108 CFU/ml。接種細(xì)菌數(shù)量多時，細(xì)菌受到藥物抑制的速度和程度降低。因此，接種量大時出現(xiàn)耐藥的可能性也較大當(dāng)接種細(xì)菌數(shù)量增多時，抗菌藥物的MIC會有改變抗菌藥物對某一細(xì)菌的MIC隨細(xì)菌的接種數(shù)量增加而明顯升高的現(xiàn)象稱為 －接種效應(yīng),標(biāo)準(zhǔn)接種物（105）和大接種物（107）時抗菌藥對產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的MIC（

39、ug/ml）,Thomson KS, et al. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the inoculum effect in tests with extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae. AAC, 2001;45(12):3548-54,美羅培南,105,107,0.03 0.03,0.03

40、 0.03,0.03 0.06,0.03 0.06,0.03 0.03,0.03 0.03,0.03 0.06,接種效應(yīng)－啟示,嚴(yán)重感染時體內(nèi)的菌量較多，接種物效應(yīng)明顯的抗生素臨床療效可能受到影響，所以三、四代頭孢對產(chǎn)ESBL細(xì)菌即使體外敏感，體內(nèi)療效可能不太可靠；而哌拉西林/他唑巴坦對產(chǎn)ESBSLs細(xì)菌的體內(nèi)療效更加可靠這也是為什么NCCLS規(guī)定：“凡是產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌無

41、論體外對頭孢菌素是否敏感，臨床均應(yīng)報告耐藥” 的重要原因,ESBLs OR MICs ??????,使用頭孢吡肟治療5例(頭孢吡肟的MIC值分別為2，1.5，0.5，8，8 mg/L)，1例治愈(MIC值為1.5)，4例治療失敗。,“體外敏感”頭孢菌素治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染失敗率,AmpC 治療原則,對嚴(yán)重感染,首選碳青酶烯類也可以應(yīng)用四代頭孢菌素對一般感染或嚴(yán)重感染病情穩(wěn)定后改藥， 根據(jù)藥敏結(jié)果選用氨基糖甙類(阿米卡

42、星、 慶大霉素）、喹諾酮類(環(huán)丙沙星） 及磺胺類(TMP/SMZ）抗生素,重癥感染與醫(yī)院感染重癥感染的病原學(xué) －醫(yī)院感染病原體流行病學(xué) －細(xì)菌耐藥機(jī)制對藥物選擇的啟示 －耐藥現(xiàn)狀重癥感染的抗感染治療策略,抗微生物藥物耐藥時代重癥感染的抗感染治療策略,Early goal-directed therapy,Rivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-73,

43、,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,Mortality (%),- 17 %,Early goal-directed therapy,Rivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-73,47%,30%,Gain in mortality in Patients With Sepsis,Without,,,,,With,重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略,藥物選擇－高活性 每一種藥物的

44、特性？ 伊米配能VS美羅培南？ 當(dāng)?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測結(jié)果？ 單藥還是聯(lián)合？ 先期抗感染藥物的使用？ 注意區(qū)分定植和感染？給藥時機(jī)感染的后果尚不明顯較少的器官功能障礙細(xì)菌的接種數(shù)量尚低,BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS,QuinolonesCoverage: S. aureus,

45、 GNRs, P. aeruginosaHoles (ciprofloxacin): Pneumococcus, Listeria, Enterococcus, Anaeroboes, MRSA (many strains), LegionellaHoles (Levofloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin): Listeria, Enterococcus, MRSA (many strains),

46、 Anaerobes,BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS,3o CephalosporinsAgents: Ceftriaxone, ceftazidime, cefotaxime, cefoperazoneCoverage: +S. aureus, GNRs, P. aeruginosa (ceftazidime, cefoperazone)Holes: MRSA, Listeria, Enterococ

47、cus, Legionella, Bacteroides4o CephalosporinsAgents: CefepimeCoverage: S. aureus, streptococci, GNRs, P. aeruginosaHoles: MRSA, Listeria, Enterococcus, Legionella, Bacteroides,BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS,Piperacill

48、in-tazobactamCoverage: GPC, GNRs, P. aeruginosa, anaerobesHoles: MRSA, Listeria, LegionellaCarbapenems (Imipenem, Meropenem)Coverage: GPC, GNRs, P. aeruginosa, anaerobes Holes: MRSA, Listeria, Enterococcus, Legionel

49、la,亞胺培南和美羅培南的抗菌活性比較,IMP及MEP為相似藥,均對青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)高親和力均對大部分超廣譜β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定ESBLsAmpCOXA均有超廣譜抗菌活性，覆蓋多數(shù)臨床常見的需氧、厭氧菌均為治療革蘭陰性菌嚴(yán)重感染最有效的一線經(jīng)驗用藥之一均為抗綠膿桿菌藥－爭論的焦點！！,綠膿桿菌的耐藥機(jī)制,外排泵亢進(jìn)MEPIMP泵 A MexA-MexB－OprM過度表達(dá)++/-泵 B MexE-

50、MexF－OprN過度表達(dá)+-外膜通透性下降（OprD缺損）++++酶天然來源碳青霉烯酶（L1）（嗜麥芽）＋＋獲得性碳青霉烯酶B類（金屬酶）：IMP、VIM類及SPM-1+＋＋A類：NMC-A、KPC-1、GES-2等 ++D類：OXA 23-27、40、48、54++C類：AmpC－－PBPs的變異－ 美羅培南與PBP2及PBP3親和力更強(qiáng)；亞胺培南

51、對臨床分離 的銅綠假單孢菌PBP4親和力下降（意義？）,這些差別引起了“爭論”,亞胺培南：選擇出OprD缺失株，但損害的只是自己，不影響別類藥美羅培南還選出非特異性的泵出系統(tǒng)，可傷及喹諾酮類及β-內(nèi)酰胺類美羅培南：我獲得耐藥要難得多，因為要兩個突變因子：OprD、泵出系統(tǒng)同時出現(xiàn)兩個突變的頻率是<10-14，而非<10-7,Mystic監(jiān)測幾年來的結(jié)果

52、證明耐藥發(fā)生率很低除銅綠假單孢菌外的其他GNB很少耐藥金屬酶，VIM酶等侵犯兩方，但流行很慢,“爭論”－結(jié)果,臨床療效的PK/PD 標(biāo)記參數(shù),Reprinted with permission from Schentag JJ et al. Clin Infect Dis 2001; 32 (Suppl. 1): S39-S46.,,,,,,Cmin (谷值),半衰期,AUC,高于MIC時間,時間,血清濃度,Cmax (峰值),

53、AUC24MIC,,,藥效學(xué)比較:亞胺培南與美羅培南,計算亞胺培南和美羅培南高于MIC(4 ?g/mL和1 ?g/mL)的時間百分比 *用藥方案時間百分比>4 ?g/mL>1 ?g/mL亞胺培南 500 mg q6h 45% 78%美羅培南 1 gm q8h46%71%,*這一計算是回顧性的，計算中所應(yīng)用的數(shù)據(jù)來自以前的藥代動力學(xué)研究

54、Mouton JW et al. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185-201.,Meropenem-dosing regimen can solve! imipenem dose 1g not 0.5,亞胺培南: 體外較低的血漿內(nèi)毒素濃度,One clinical isolate of each pathogen was tested.Horii T et al.

55、 FEMS Immunol Med Microbiol 1998;21:297-302.,,,,,,0,50,100,150,200,250,300,1 2 3 4 5 6大腸桿菌,血漿內(nèi)毒素濃度 (ng ml-1),,,,,,,,,1 2 3 4 5 6粘質(zhì)沙雷氏菌,1 2 3 4 5 6肺炎克雷伯菌,1 2 3 4 5 6銅綠假單胞菌,1 2 3 4 5 6普通變形桿菌,

56、1 2 3 4 5 6奇異變形桿菌,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,未用藥頭孢他啶亞胺培南帕尼培南美羅培南比阿培南,,,,,,,碳青霉烯－小 結(jié),亞胺培南與美羅培南抗菌譜相似，抗G+球菌活性前者稍強(qiáng)于后者，抗G-桿菌則相反，但對不動桿菌亞胺培南稍強(qiáng)。抗厭氧菌活性相似。PK/PD特性亞胺培南略優(yōu)于美羅培南。銅綠假單孢菌對兩藥的耐藥機(jī)制不同。OprM過度表達(dá)和OprD2缺失都

57、可以影響美羅培南，而亞胺培南主要與OprD2缺失有關(guān)。,碳青霉烯－小 結(jié),亞胺培南治療G-桿菌釋放內(nèi)毒素最低中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)在臨床觀察中二者并無明顯差異美羅培南批準(zhǔn)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染臨床總體療效二藥基本相似，但有的觀察表明亞胺培南改善癥狀快，優(yōu)于美羅培南,重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略,藥物選擇－高活性 每一種藥物的特性？ 伊米配能VS美羅培南？

58、當(dāng)?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測結(jié)果？ 單藥還是聯(lián)合？ 先期抗感染藥物的使用？ 注意區(qū)分定植和感染？給藥時機(jī)感染的后果尚不明顯較少的器官功能障礙細(xì)菌的接種數(shù)量尚低,聯(lián)合用藥的理由,協(xié)同作用－銅綠假單孢菌菌血癥補(bǔ)充單一用藥的抗菌譜不足！防止單藥治療中出現(xiàn)耐藥？,聯(lián)合治療的價值有限,b-內(nèi)酰胺類單藥和聯(lián)合氨基糖苷類治療重癥感染的薈萃分析64 隨機(jī)研究,非中性粒細(xì)胞缺乏者,

59、 7586病人無差異 －病死率、臨床和細(xì)菌學(xué)失敗率以及耐藥性 －聯(lián)合：OR=0.87；單藥：0.86 在銅綠假單孢菌感染治療中亦無優(yōu)勢(426病人)單藥治療復(fù)合感染少 (OR=0.79, NS) 聯(lián)合治療的腎毒性明顯增多(單藥：OR =0.36)

60、 －Paul et al. BMJ 2004; 328: 668.,重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略,藥物選擇－高活性 每一種藥物的特性？ 伊米配能VS美羅培南？ 當(dāng)?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測結(jié)果？ 單藥還是聯(lián)合？ 先期抗感染藥物的使用？ 注意區(qū)分定植和感染？給藥時機(jī)感染的后果尚不明顯較少的器

61、官功能障礙細(xì)菌的接種數(shù)量尚低,先期應(yīng)用抗感染藥物－耐藥菌感染機(jī)會增加,P<0.001,135 episodes of VAP(prospective),*Trouillet J-L. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.,% with MRSA, P. aeruginosa, A. baumannii, S. maltophilia,重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略,藥物選擇－高

62、活性 每一種藥物的特性？ 伊米配能VS美羅培南？ 當(dāng)?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測結(jié)果？ 單藥還是聯(lián)合？ 先期抗感染藥物的使用？ 注意區(qū)分定植和感染？給藥時機(jī)感染的后果尚不明顯較少的器官功能障礙細(xì)菌的接種數(shù)量尚低,Acinetobacter only infects highly debilitat

63、ed patientsWith relatively low mortality 8-12%H. Richet ICAAC 2004 Abstract #403,Independent predictors of mortality in A baumanii bacteremia,Immununosuppression (OR: 24, 3.4-168)Recent surgery (OR: 23, 3.1-169)Acut

64、e respiratory failure (OR: 13; 2-78)Acute renal failure (OR: 18; 2-154)Septic shock (OR: 22, 4.5-11.5),Chen HP et al J Microbiol Immunol Infect 2005;38:127-136,重癥感染的抗感染治療策略,藥物選擇－高活性 每一種藥物的特性？

65、 伊米配能VS美羅培南？ 當(dāng)?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測結(jié)果？ 聯(lián)合用藥？早期、充分治療感染的后果尚不明顯較少的器官功能障礙細(xì)菌的接種數(shù)量尚低充分治療改善預(yù)后,Pseudomonas bacteremia,410 例－癌癥病人(多為白血病)抗銅綠假單孢菌治療－67%治愈未抗銅綠假單孢菌治療－14%治愈延遲治療1-2 天 治愈率從74%降至46%抗假單孢菌治療:beta-內(nèi)酰胺類－

66、72%治愈氨基糖苷類－僅29%治愈,Bodey GP, et al. Arch Intern Med 1985,Delay in effective therapy HAP,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:3

67、87-394.Rello J et al. Am J Resp Crit Care Med 1997;156:196-200.,,% Patients Receiving Initial Inadequate Therapy,0,20,40,,,,,,,,,,,,,Rello, 1997,Alvarez-Lerma, 1996,Luna, 1997,Kollef, 1999,26%*,35%,34%,24%,,Effect of ad

68、equacy of empiric therapy on mortality,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0%,20%,40%,60%,80%,100,%,Luna, 1997,Ibrahim, 2000,Kollef, 1998,Kollef, 1999,Rello, 1997,Alvarez-Lerma,1996,,Initial adequate,therapy,,Initial inadequate,t