新藥臨床試驗(yàn)中的若干問(wèn)題

1、新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中的若干問(wèn)題,鄭青山中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志社安徽省藥物臨床評(píng)價(jià)中心,無(wú)對(duì)照組設(shè)計(jì),I，IV期臨床試驗(yàn)常采用探索性試驗(yàn)階段也可采用，確證性試驗(yàn)一般不用適應(yīng)證尚不明確時(shí)，如抗腫瘤藥不設(shè)對(duì)照組，僅設(shè)2-3個(gè)劑量組，分析量效關(guān)系因無(wú)已知標(biāo)準(zhǔn)參照，故不能確定有效到何種程度（絕對(duì)藥效），因此存在缺陷。既能分析量效關(guān)系，又有陽(yáng)性對(duì)照和安慰劑對(duì)照是理想的設(shè)計(jì)，但需要足夠例數(shù)，有時(shí)難以實(shí)施。,陽(yáng)性對(duì)照藥選擇原則,陽(yáng)性

2、藥的選擇原則應(yīng)是“公認(rèn)有效，類同可比”“類同可比”較“同類可比”更有可操作性，尤其是中藥臨床試驗(yàn)。公認(rèn)有效應(yīng)指公認(rèn)有效的藥物、公認(rèn)有效的劑量、公認(rèn)有效的療程。公認(rèn)有效的劑量是指在陽(yáng)性藥法定說(shuō)明書的有效劑量范圍內(nèi)確定。注意說(shuō)明書和教科書劑量不一致時(shí)的選擇。,幾種臨床優(yōu)效性試驗(yàn),試驗(yàn)藥低劑量和高劑量比較安慰劑與試驗(yàn)藥比較基礎(chǔ)治療+安慰劑 與 基礎(chǔ)治療+試驗(yàn)藥比較以上試驗(yàn)的優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)?不同，例數(shù)估算不同基礎(chǔ)治療不應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)治療的效

3、果，應(yīng)有試驗(yàn)藥發(fā)揮藥效的空間。,仿制藥與被仿藥作對(duì)照的設(shè)計(jì),如劑型相同，原則上應(yīng)作等效性試驗(yàn)如仿制藥與被仿藥劑型不同，原則上應(yīng)該用等效性分析，不宜用非劣性和優(yōu)效性試驗(yàn)，否則說(shuō)明理由。非劣性試驗(yàn)與對(duì)照組的低側(cè)比較，不管高側(cè)，有可能優(yōu)于對(duì)照組，而仿制藥優(yōu)于被仿藥需說(shuō)明原因。,非劣性試驗(yàn)中的對(duì)照藥選擇,非劣性試驗(yàn)因樣本量較小，故最為常見。非劣效標(biāo)準(zhǔn)不宜事后確定。多數(shù)情況為陽(yáng)性對(duì)照藥的15%。對(duì)照組有效率很低時(shí)，常不宜用非劣性試驗(yàn)，否則

4、試驗(yàn)藥療效極低時(shí)也可通過(guò)檢驗(yàn)。,藥效指標(biāo)的合理性等級(jí)劃分,又稱有序分類指標(biāo)目前的新藥試驗(yàn)例數(shù)，藥效等級(jí)劃分用4級(jí)最為適當(dāng)：痊愈（臨控），顯效，進(jìn)步，無(wú)效總有效率=（痊愈+顯效）/觀察數(shù)等級(jí)過(guò)少不利比出差異，等級(jí)過(guò)多統(tǒng)計(jì)效率下降。等級(jí)之下再劃等級(jí)，如病情“輕、中、重”下現(xiàn)分析“痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效”，每個(gè)等級(jí)例數(shù)過(guò)少，統(tǒng)計(jì)效率下降。,藥物耐受性相關(guān)因素,職業(yè)與藥物耐受性相關(guān)，體力勞動(dòng)者耐受性好職業(yè)不宜過(guò)多劃分，不要重疊男性

5、耐受性常比女性好病重者耐受性比病輕者好兒童較復(fù)雜,保守估計(jì)原則,新藥結(jié)論強(qiáng)調(diào)有較高把握，常作保守估計(jì)。療效性分析，有效和無(wú)效難以確定時(shí)，以無(wú)效統(tǒng)計(jì)安全性分析，可疑的不良事件，可算作不良反應(yīng),兩種類型的三組平行設(shè)計(jì),三組平行，一個(gè)對(duì)照，兩個(gè)試驗(yàn)藥，屬高效設(shè)計(jì)。三組平行，一個(gè)對(duì)照，試驗(yàn)藥兩個(gè)劑量，與以上不完全相同。因?yàn)楹笳邇蓚€(gè)劑量可合并分析不良反應(yīng)發(fā)生率和有效率。,評(píng)分指標(biāo)變化值問(wèn)題,中醫(yī)證候評(píng)分極為常見評(píng)分指標(biāo)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)同乘、

6、同除以同一數(shù)，均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差也同樣變化，統(tǒng)計(jì)結(jié)果不變。同加同減相同數(shù)字，均數(shù)相應(yīng)增加，標(biāo)準(zhǔn)差不變，統(tǒng)計(jì)結(jié)果不變。但是，中醫(yī)證侯打分，治療前常有0，同加上1，以算變化值（無(wú)必要）可以，但算變化率不可。合理的評(píng)分應(yīng)能體現(xiàn)敏感性、特異性、定量化要求（不作為半定量數(shù)據(jù)）合理的評(píng)分可同時(shí)作計(jì)量、計(jì)數(shù)和等級(jí)分析,兩種期中分析,期中分析，有揭盲和不揭盲之分。不揭盲時(shí)，可調(diào)整病例分配（成段轉(zhuǎn)移病例），改變?nèi)脒x標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)等。只做II期，不做I

7、II試驗(yàn)者，為防預(yù)先估算的例數(shù)不夠，可預(yù)選多設(shè)一些藥物號(hào)，在期中分析后，確定是否使用（即增加例數(shù)）。方案中事先規(guī)定可修改的內(nèi)容,PP和ITT分析結(jié)論,PP分析的療效不總是好于ITT分析，例如，如有幾個(gè)療效很好者因故脫落，就有可能ITT好于PP分析。因此，可事先定義因治愈而中途退出的病例歸為合格病例。PP和ITT結(jié)果不一時(shí)，可比性分析應(yīng)分別作PP集和ITT集比較。在優(yōu)效性檢驗(yàn)中，一般以ITT集是主要分析集。在非劣效研究中，PP集可

8、能產(chǎn)生偏倚。ITT與PP結(jié)論一致時(shí)，結(jié)果更好。,受試者重復(fù)入組問(wèn)題,同一病人先后兩次入組，間隔時(shí)間大于方案規(guī)定的不宜參加臨床試驗(yàn)的時(shí)間，盡管不違反方案，可不可入組。臨床試驗(yàn)中重復(fù)原則指的是合理的病例數(shù)，即在規(guī)定的人群中考察其有效性和安全性。重復(fù)入組者客觀上減小了這種人群數(shù)，故第二次入組者作為剔除病例處理。,單個(gè)中心病例整體剔除/調(diào)整,多中心試驗(yàn)中，如有一中心，既違反盲法（嗅藥取藥）、又違反隨機(jī)和多中心原則（改變對(duì)歸照藥劑量），可剔除

9、整個(gè)中心的病例，或作為開放組處理，結(jié)果供參考。無(wú)明顯原因出現(xiàn)某一中心試驗(yàn)藥與對(duì)照藥療效與其他中心相反時(shí)，且差異有臨床意義，可根據(jù)情況，確定是否整體剔除。某中心無(wú)法和其他中心同步進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)替補(bǔ)研究單位，或分配至其他中心。,例數(shù)估算與步進(jìn)法分析,例數(shù)估算時(shí)，不能僅估算試驗(yàn)藥例數(shù)，對(duì)照藥例數(shù)也應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。非劣性試驗(yàn)例數(shù)較少，常被采用。實(shí)際分析時(shí)，可允許對(duì)同一試驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)進(jìn)行非劣性、等效性、優(yōu)效性分析。但需事先確定非劣、等效

10、和優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)。,探索性試驗(yàn),試驗(yàn)?zāi)康暮苤匾?，如寫成探索性研究，可增加試?yàn)的靈活性，探索內(nèi)容包括：有效性、安全性、劑量大小、療程長(zhǎng)短、適應(yīng)癥。II期常作探索性試驗(yàn)，如III期的低劑量已知為有效劑量，也可作進(jìn)一步劑量探索，因例數(shù)多，有優(yōu)勢(shì)?？勺儎┝吭O(shè)計(jì)在探索性試驗(yàn)中具有重要意義。雖然ICH E9未提及，但I(xiàn)CH的其他章節(jié)，多次提到可變劑量設(shè)計(jì)，不完全等同于“平行組設(shè)計(jì)” ，如多處提及forced titration, optional t

11、itration。,剔除病例與試驗(yàn)質(zhì)量,如試驗(yàn)已做到目標(biāo)例數(shù)，不宜宣布試驗(yàn)結(jié)束，也不宜將余下病例作為刪除病例處理。一是不符合方案，二是常冒風(fēng)險(xiǎn)，不能保證已入組的病人全部為合格病例。此時(shí)導(dǎo)致剔除遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于脫落。終止試驗(yàn)的病例中，脫落病例應(yīng)大于剔除病例，剔除病例過(guò)多說(shuō)明試驗(yàn)質(zhì)量控制有問(wèn)題。,搶救藥物的試驗(yàn)設(shè)計(jì),特殊的急救藥物可不設(shè)盲如設(shè)盲，但緊急破盲程序應(yīng)簡(jiǎn)單，不能耽誤搶救，且事先確定應(yīng)急方案。急救類藥物，重在挽救生命，用藥前可不考慮肝

12、腎功能等?？箰盒阅[瘤的藥物，有時(shí)重在考慮療效，不良反應(yīng)退居其次。,中心間差異問(wèn)題,當(dāng)各中心例數(shù)較少時(shí)，極易出現(xiàn)中心間差異 痊愈 顯效 進(jìn)步 無(wú)效 總有效率 中心1 A 2 3 3 2 5/10 (50%) B 3 4 3 0

13、7/10 (70%) 中心2 A 3 4 2 1 7/10 (70%) B 2 3 3 2 5/10 (50%)各中心例數(shù)較少時(shí)，應(yīng)正確看待中心間差異,安全性指標(biāo)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià),安全性指標(biāo)的事先估計(jì)：基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和同類藥文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)觀測(cè)指標(biāo)安全性數(shù)據(jù)治療前后同組比較，以及兩組間假設(shè)檢

14、驗(yàn)分析比較，常可看出趨勢(shì)變化，雖然結(jié)果不寫進(jìn)使用說(shuō)明書，但對(duì)判斷安全性具有意義。因此，統(tǒng)計(jì)報(bào)告中作對(duì)安全性指標(biāo)作入組時(shí)的可比性分析也有意義。,,鄭青山 研究員，博導(dǎo) 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志社 社長(zhǎng) 安徽省藥物臨床評(píng)價(jià)中心 主任 電話: 0553-5738350，13956206891 Email: zhengqs@mail.wh.ah.cn