自身免疫與自身免疫病研究進(jìn)展

1、自 身 免 疫 與 自 身 免 疫 性 疾 病 研 究 進(jìn) 展,夏 圣免疫學(xué)與免疫檢驗(yàn)學(xué)系江蘇大學(xué),概 念：自身免疫：是指機(jī)體免疫系統(tǒng)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象自身免疫疾?。菏且驒C(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)**自身耐受,基 本 特 征,1.可測(cè)到高效價(jià)的自身抗體和（或）自身應(yīng)答性T細(xì)胞2.自身抗體或應(yīng)答T細(xì)胞→作用于自身組織細(xì)胞→造成損傷或功能障礙3.可

2、復(fù)制出相似的動(dòng)物模型，用患者血清或致敏淋巴細(xì)胞可使疾病被動(dòng)轉(zhuǎn)移等4.病情轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答強(qiáng)度密切相關(guān)5.反復(fù)發(fā)作和慢性遷延6.有遺傳傾向7.部分自身免疫性疾病易發(fā)生于女性,,自身免疫性疾病的分類,器官特異性 器官非特異性,,類別 病名 自身抗原 非器官特異性 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 胞核成分（DNA,DNP,RNP,Sm）

3、 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 變性IgG,類風(fēng)濕相關(guān)的核抗原 干燥綜合征 細(xì)胞核（SS-A,SS-B）,唾液腺管

4、 胞漿線粒體,微粒體,紅細(xì)胞,血小板 混合性結(jié)締組織病 細(xì)胞核（RNP）器官特異性 喬本甲狀腺炎 甲狀腺球蛋白、微粒體 Graves病 甲狀腺細(xì)胞表面THS受體

5、 Addison病 腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞 幼年型糖尿病 胰島細(xì)胞 萎縮性胃炎 胃壁細(xì)胞 潰瘍性結(jié)腸炎

6、 結(jié)腸上皮細(xì)胞 原發(fā)性膽汁性肝硬化 膽小管細(xì)胞、線粒體 重癥肌無(wú)力 乙酰膽堿受體 自身免疫性溶血性貧血 紅細(xì)胞,,,,自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)

7、展,一、天然免疫的作用機(jī)制病原相關(guān)分子模式 （Pathogen associated molecular patterns, PAMPs)損傷/死亡相關(guān)分子模式 (Damage/death associated molecular patterns, DAMPs) 都可引起PRRs通路的活化表達(dá)于APC的PRRs (Pathogen re

8、cognition receptors)通路活化 （直接活化、間接活化） 促進(jìn)APC成熟；促進(jìn)共刺激分子的表達(dá)；促進(jìn)細(xì)胞因子分泌表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞的PRRs通路活化 效應(yīng)性T：TLR1-9 共刺激效應(yīng) 調(diào)節(jié)性T：TLR4、5、6、8、10 去抑制功能 B細(xì)胞：TLR1、2、6、7、9、10

9、 免疫復(fù)合物活化TLR7、9 刺激B細(xì)胞增殖、分化及類型轉(zhuǎn)化表達(dá)于非T細(xì)胞、B細(xì)胞的PRRs通路活化 各促組織細(xì)胞（上皮、內(nèi)皮等） 產(chǎn)生多種細(xì)胞炎癥因子、趨化因子IL-1、IL-6、IL33等 直接損傷 免疫細(xì)胞趨化 共刺激分子高表達(dá)--------類APC效應(yīng),,World Renow

10、ned Yale Immunobiologist and "Father of Innate Immunity," Charles Janeway,In 1989, Janeway predicted that pattern recognition receptors would evolve into a major focus for inve

11、stigator of the innate and adaptive immune responses of jawed vertebrates.,,PAPMs,Bacterial Components of bacterial cell wall( LPS, peptidoglycan) Flagellin DNA RNAViral Nucleic acids (ds

12、RNA ssRNA)Fungal Germ tube; Hyphal forms,,DAMPs,Also called: alarminsIncluding: Protein: Heat shock protein Calgranulins Serum amyloid A Non-protein

13、molecules: Uric acid ATP Potassium efflux ROS heparin sulfate,,Extracellular and intracellular PRRs,C-type lectins

14、Toll-like receptor (TLRs)Retinioc acid inducible gene 1 (RIG1) like receptors (RLRs)Nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat containing proteins (NLRs)Absent in melanoma(AIM) -like receptors (ALRs),,Domain struc

15、ture of the TLR,NLR and RLR,,Distribution of PRRs (TLRs, RLRs,NLRs,ALRs),Cell: Monocyte Macrophage Dendritic cells Neutrophils Tissue specific epithelial and endothelial cells

16、Cells of the nervous systemCellular location: Cell surface (TLRs) Endosomes (TLRs） Cytosol (NLRs, RLRs, ALRs),,TLRs and NLRs signal pathway,,Innate immunity and Adaptive Immunity in Type I diab

17、etes,,自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)展,二、適應(yīng)性免疫的作用機(jī)制一）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 （Treg cell) CD4+CD25+Foxp3+作用機(jī)制： 1、通過細(xì)胞直接接觸抑制 2、分泌IL-10、TGF-β 3、釋放顆粒酶B、穿孔素溶解、殺傷臨床提示：多發(fā)性硬化癥、I型糖尿病、重癥肌無(wú)力、SLE、RA在外周血中或病變局部Treg細(xì)胞減少，或免疫正向調(diào)節(jié)細(xì)胞因子降低。,,The

18、effect of Treg cell on immune response,,Treg cells and autoimmunity,,自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)展,二、適應(yīng)性免疫的作用機(jī)制二）、 Th17 細(xì)胞 IL-17 was described as a proinflammatory cytokine in 1995 IL-17 family: IL-17A-F T

19、h17: secrete IL-17A, IL-17F,IL-22,TNF,IL-6,,IL-17 family and receptors,,Th17 target gene,,Th17 cells differentiation,,,Th17 and Inflammatory Bowel Disease,Th17 and Psoriasis,,自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)展,三、miRNA與AIDmiRNA (microRNA)是

20、一類長(zhǎng)度21-25個(gè)堿基的非編碼單鏈小RNA分子。成熟miRNA可通過核酸序列互補(bǔ)結(jié)合至特定靶mRNA上，降解或抑制其翻譯，從而最終調(diào)控目的基因的表達(dá)。近年來的研究表明， miRNA參與免疫細(xì)胞的發(fā)生、分化、增殖及效應(yīng)的各個(gè)階段。,,miRNA,,miRNA and immune cell,,miRNA and AID,,miRNA and AID,,AID的免疫學(xué)治療,單克隆抗體治療TNF-α拮抗劑： 1、人鼠

21、嵌合抗人TNF-α （商品名：Remicade，Centocor公司)(已上市）2、 抗TNF-α 全人單抗（商品名：Humira，Abbott公司)（已上市）3、抗人IL-6受體單抗或抗IL-6單抗 （人源化抗IL-6單抗------ CNTO-136，Centocor Horsham公司）（人源化抗IL-6單抗 ------SAR153191，Sanofi-Aventis Bridgewater公司）4、抗IL-

22、17單抗 （AIN 457，諾華公司）（AMG827，Amgen公司）5、抗IL-1單抗 （ACZ885, Novartis Pharmaceuticals East Hanover公司）6、抗IL-15單抗 （AMG714, Amgen和Genmab Princeton公司）7、抗CD20單抗（Ocrelizumab) (HuMax-CD20)8、抗GM-CSFR單抗 CAM-3