自身免疫性肝病治療進(jìn)展廣西

1、,王貴強(qiáng)北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科暨肝病中心,自身免疫性肝病治療進(jìn)展 (Treatment of Autoimmune Liver Diseases),自身免疫性肝病,,自身免疫性肝炎（AIH）,原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）,重疊綜合征 (Overlap Syndromes)自身免疫性膽管炎（AIC）,自身免疫性肝炎Autoimmune Hepatitis (AIH),女性多見免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損

2、害病理特點(diǎn)為界面性肝炎和漿細(xì)胞浸潤ALT，AST升高， ?-球蛋白或/和IgG增高自身抗體: ANA, SMA，抗LKM1，抗SLA/LP急性、慢性、重型免疫抑制劑治療有效,Czaja AJ & Freese DK. Diagnosis and treatment of AIH. Hepatology 2002; 36:479-497,新的簡化的診斷積分系統(tǒng),變量

3、cutoff值 分值A(chǔ)NA或SMA ≧1:40 1ANA或SMA ≧1:80 2或LKM ≧1:40 2或SLA 陽性

4、 2IgG ＞ULN 1 ＞1.1ULN 2 肝組織學(xué) 符合AIH 1

5、 典型AIH 2排除病毒性肝炎 2≧6 疑診， ≧7 確診。,,,,Choi G and Peters MG. Hepatology 2008; 48:10-12.Hennes EM, et al. Hepatology 2008; 48:169-176.,自身免疫性肝炎的

6、治療,特異性治療方法：抗炎或免疫抑制劑長期病情穩(wěn)定維持病情穩(wěn)定：強(qiáng)的松，硫唑嘌呤，UDCA預(yù)防和治療免疫抑制劑的副作用骨質(zhì)疏松，感染，糖尿病，消化道潰瘍，精神神經(jīng)癥狀等預(yù)防和治療肝硬化相關(guān)的并發(fā)癥門脈高壓，HCC，肝衰竭（黃疸，腹水，肝性腦病等）,AIH治療適應(yīng)癥,藥物治療,治療建議,初始劑量：單用：60mg~40mg/日，聯(lián)合硫唑嘌呤：30mg~20mg/日逐漸減量：5mg/周至5mg/月維持量：10~5mg/日基本

7、療程：至少1年，肝硬化者長期維持治療鞏固治療：出現(xiàn)組織學(xué)改善后繼續(xù)治療至少半年。停藥后持續(xù)病情穩(wěn)定比例：維持治療4年：67% ，維持治療2年：17%，維持治療少于2年：10%,Kanzler S, et al. J Hepatol 2001;34:354–355,其它有治療價值的藥物,藥物 劑量 機(jī)制

8、 環(huán)孢素 5~6mg/kg/日 鈣調(diào)磷酸蛋白酶抑制劑，(Ciclosporin) IL-2 ，T細(xì)胞增值 ，TGF-?他克莫司 4mg，2次/日 同上(Tacrolimus)霉酚酸酯(驍悉) 1g，2次/日 嘌呤抑制劑，DN

9、A合成 T細(xì)胞增值布地奈德 3mg，3次/日 皮質(zhì)激素類，(Budesonide) 但肝臟首過效應(yīng)高，副作用小,,,,,,,,,,,,膽汁淤積性肝病,肝細(xì)胞,膽管,妊娠肝內(nèi) 膽汁淤積 (ICP)原發(fā)性膽汁性肝硬化 (

10、PBC)原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC),Be 07-06,,,,膽汁,Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System 11th ed Blackwell 2002; p331,,,,原發(fā)性膽汁性肝硬化Primary Biliary Cirrhosis,PBC的治療,藥物皮質(zhì)激素（corticosteroids)硫唑嘌呤(azothiop

11、rine)環(huán)孢素(cyclosporine A)D-青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素 (cochicine)馬洛替脂 （malotilate)沙利度胺（Thalidomide）熊去氧膽酸(UDCA) 布地奈德 (budesonide),療效可能很小無無研究中很小無無肯定有待深入,副作用＋?＋＋＋＋＋00＋＋0?,Schiff’

12、s Disease of the Liver, 8th ed, 1999:684,,,,UDCA（優(yōu)思弗）,UCDA為二羥膽酸，是機(jī)體正常膽汁酸的一部分，約占1％。UCDA最初用于治療膽固醇性膽結(jié)石對PBC，PSC，囊性纖維化并慢性肝病，某些藥物性肝損害，各種慢性肝炎等化學(xué)合成制劑和生物提取制劑,Heathcote EJ. AASLD guideline: management of primary biliary cirrhos

13、is. Hepatology 2000;31:1005–101,UDCA（優(yōu)思弗）作用機(jī)理,減輕內(nèi)源性膽鹽毒性穩(wěn)定肝細(xì)胞膜降低疏水性膽汁酸對肝細(xì)胞膜的破壞利膽作用抑制腸道內(nèi)源性膽鹽的重吸收抑制有毒內(nèi)源性膽鹽進(jìn)一步分泌至膽汁通過改變細(xì)胞代謝減少膽鹽的毒性保護(hù)線粒體，抗細(xì)胞凋亡減輕線粒體膜通透性改變阻止Bax移位,UDCA（優(yōu)思弗）作用機(jī)理,免疫調(diào)節(jié)作用影響肝臟HLA表達(dá)抑制B細(xì)胞，降低免疫球蛋白抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生I

14、L-1，IL-6等抑制Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2等，降低CTL活化抑制?-IFN產(chǎn)生影響細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)UCDA及其結(jié)合物是有效的肝細(xì)胞內(nèi)Ca2+拮抗劑，刺激肝細(xì)胞內(nèi)鈣外流，減少細(xì)胞損傷影響肝細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶活化，刺激膽汁的細(xì)胞外滲作用,薈萃分析評價UDCA治療價值,7個RCT臨床研究，其中6個有隨訪。共1038例病人納入評價結(jié)論：UDCA能夠顯著改善肝生化指標(biāo)，但對瘙癢，乏力等無明顯效果UDCA能夠控制病情進(jìn)展，尤其是早期病例

15、（I和II期）。UDCA長期治療可以減少肝移植，降低病死率。,Shi J, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1529-1538,UDCA長期治療PBC研究,192例，應(yīng)用UDCA 15mg/kg/日，平均治療6.8年。結(jié)果：治療有應(yīng)答的患者（治療1年時，ALP水平下降超過基線的40%），生存率和同地區(qū)非PBC人群相當(dāng)。結(jié)論：UDCA治療有效，尤其是早期患者可獲得更好效果,PARÉ

16、S A, et al. GASTROENTEROLOGY 2006;130:715–720,UDCA治療PBC隨訪研究10年不需要肝移植生存率,297例PBC應(yīng)用UDCA治療，平均68個月隨訪10年結(jié)論：在開始治療時無黃疸、白蛋白正?；驘o肝硬化者，其生存率明顯提高。,ter Borg PC et al. Am J Gastroenterol 2006;101:2044–2050,UDCA治療PBC隨訪研究10年不需要肝移植

17、生存率,ter Borg PC et al. Am J Gastroenterol 2006;101:2044–2050,a 正常膽紅素水平 (n=196)b 膽紅素升高 (n=84)(p < 0.0001).,a 白蛋白正常 (n=239)b 白蛋白降低 (n=41)(p = 0.0002).,UDCA 單一治療(n = 24),UDCA + 布地奈德(n = 26),ALP[% 治療前水平],Leuschner

18、 et al., Gastroenterology 1999; 117:918,月,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,UDCA 和布地奈德聯(lián)合治療PBC,Rautiainen et al., Hepatology 2005; 41:747,,,,,,,,,,,,,,,-22,-25,-34,-10,20,70,60,-20,0,20,40

19、,80,-40,分期,纖維化,炎癥,,UDCAUDCA +布地奈德,,,改善,[%],加重,(n = 41/36),- 3年后肝臟組織學(xué) -,UDCA 和布地奈德聯(lián)合治療PBC,原發(fā)性硬化性膽管炎Primary Sclerosing Cholangitis (PSC),,PSC治療,大劑量UDCA ：20~30mg/kg/日激素的治療效果不佳內(nèi)鏡或介入治療：擴(kuò)張或支架肝移植,重疊綜合癥 （Overlap Syndromes

20、）,Autoimmunehepatitis,,,,,,Autoimmunecholangitis,Chronic Hepatitis,PBC,PSC,,Cryptogenic hepatitis,2～8%,,13%,10%,11%,10～20%,U. Beuers / Journal of Hepatology S94 42 (2005) S93–S99,AIH / PBC重疊綜合征,PBC1) ALP大于正常2倍或

21、GGT大于正常5倍2) AMA陽性3) 肝活檢明顯的膽管損害,AIH 1) ALT大于正常5倍2) 血清IgG增高2倍或抗SMA陽性3) 肝活檢顯示中重度的匯管區(qū)或 界面淋巴細(xì)胞性碎屑壞死,Chazouilleres O, et al. PBC-AIH overlap syndrome. Hepatology 1998;28:296–301.,AIH / PBC重疊綜合征,免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物強(qiáng)的松：40~60mg

22、/日硫唑嘌呤：50~100mg/日布德松奈：3mg，2/d驍悉(霉酚酸酯，Mycophenolate Mofetil, MMF)：1~2g/d環(huán)孢霉素(Cyclosporine）： 5~6mg/kg/d6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/d氨甲喋呤（Methotrexate)：7. 5mg/weekUDCA (優(yōu)思弗)：15mg/kg/d,自身免疫性膽管炎Autoimmune Cholangitis (AIC),AMA陰性

23、ANA高滴度或SMA陽性，IgM增高兼有膽汁淤積和肝細(xì)胞損害： GGT, ALP及ALT, AST病理與PBC相似排除其他病因，如飲酒，藥物等,Czaja AJ, et al. Hepatology 2000;31:1231–1238.,AIC的治療,熊去氧膽酸（優(yōu)思弗）---首選治療對GGT, ALP效果明確ALT, AST下降不顯著組織學(xué)肝細(xì)胞壞死改善欠佳激素---權(quán)衡利弊對優(yōu)思弗效果差的病例ALT水平明顯