自身免疫性肝病講座

1、自身免疫性肝病的診治進(jìn)展,四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心,自身免疫性肝病的概念,自身免疫性肝病是一種慢性進(jìn)展性肝臟疾病，女性多見，大多數(shù)患者都為40歲以上者，超過40%患者至少并發(fā)一種其他肝外自身免疫病，干燥綜合癥，系統(tǒng)性硬化等，早期有的患者沒有癥狀，病情較重時(shí)具有肝炎的癥狀及體征；化驗(yàn)檢查特點(diǎn)是血中出現(xiàn)抗核抗體(ANA)、抗線粒體抗體(AMA)、抗平滑肌抗體(SMA)等自身抗體。肝功能異常：出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及天門冬氨酸

2、轉(zhuǎn)氨酶(AST)持續(xù)升高，丙種球蛋白(GLO)明顯增高，血清白蛋白正?；蚪档?，膽紅素也可明顯增高；如果肝損害嚴(yán)重，白蛋白降低，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，引起出血。,自身免疫性肝病發(fā)生機(jī)制,感染因素,遺傳因素,肝細(xì)胞或膽管的受體,病原體的抗原,肝細(xì)胞膜成分-病原體蛋白抗原,肝細(xì)胞及/或膽管細(xì)胞免疫性損傷,,,,,,外源病毒因素的作用,HCV：有報(bào)道HCV合并AIH，同時(shí)HCV在PEG-IFN治療過程中發(fā)生AIH（Saudi J Gastroen

3、terol. 2011 Sep-Oct;17(5):348-52.）。HAV/HEV：這兩種病毒感染后發(fā)生AIH已有多個(gè)報(bào)道（Vopr Virusol. 2011 Jul-Aug;56(4):27-9）。,自身免疫性肝病的發(fā)病情況,AIH新發(fā)生率：1-2 /100,000/年,人群比率： 10-20/100,000. 與其他免疫性疾病相比，累及女性更多見， 70%. PBC 人群比率1 in 3-4,000 people;

4、 the sex ratio is at least 9:1 (female to male).,自身免疫性肝病的臨床表現(xiàn),表現(xiàn)為肝臟損害的特征肝實(shí)質(zhì)損害：自身免疫性肝炎（AIH）膽管損害：原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）肝實(shí)質(zhì)+膽管損害：重疊綜合征 （OS）,自身免疫性肝炎（AIH）,自身免疫性肝炎系一種原因尚未明、診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一的肝臟炎癥性疾病，女性患者較為多見（尤其是14～40歲的女性）在患

5、者血液中能發(fā)現(xiàn)各種自身抗體和高丙種球蛋白血癥。組織學(xué)檢查呈現(xiàn)交界性肝炎并有門脈漿細(xì)胞浸潤(rùn)及樹突狀細(xì)胞增生。肝細(xì)胞表面可有：(HLA) class II 型存在,AIH的典型癥狀,有尿色暗（dark urine）、納差、乏力、全身不適或不安、腹脹、全身奇癢、停經(jīng)，并且慢性反復(fù)發(fā)作，伴有關(guān)節(jié)疼痛等。肝活檢顯示有慢性活動(dòng)性肝炎特征，肝功能異常、血沉增高、丙種球蛋白 （或免疫球蛋白）增高。該病的常見并發(fā)癥有肝硬化、肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌。

6、,AIH合并病毒性肝炎,病毒性肝炎可同時(shí)合并自身免疫性肝炎同時(shí)存在的情況，在病毒性肝炎高發(fā)的國(guó)家更多見。病毒性肝炎和自身免疫性肝炎同時(shí)存在的患者若使用干擾素治療，會(huì)導(dǎo)致爆發(fā)性自身免疫性肝炎在用干擾素治療前應(yīng)排除AIH。,AIH臨床分型,根據(jù)出現(xiàn)的抗體將其分為三型：Ⅰ型ANA陽(yáng)性（也稱為狼瘡樣肝炎），Ⅱ型LKM陽(yáng)性，Ⅲ型SLA陽(yáng)性無自身抗體檢查型：20%。,自身免疫性肝炎的病理特點(diǎn),界面性肝炎，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn),原發(fā)性膽

7、汁性肝硬化（PBC）,系因肝內(nèi)膽汁流動(dòng)受阻引起肝細(xì)胞損害所致。肝內(nèi)膽管由未知原因引起炎癥。此病以中年婦女最常見，皮膚發(fā)癢是最初癥狀，以后癥狀逐漸加重，出現(xiàn)肝內(nèi)的膽管炎，最終導(dǎo)致肝硬化。部分患者可發(fā)生膽管癌。該病的發(fā)病率約為十萬分之八,PBC常見癥狀,瘙癢，黃疸，肝腫大，腹痛，皮下脂肪沉積，皮膚異常發(fā)黑或亮，眼瞼上有淺黃色斑點(diǎn)，脂肪痢內(nèi)鏡逆行性膽胰管造影（ERCP）和肝功能試驗(yàn)都有異常血清膽固醇和脂蛋白增高，血清結(jié)合珠蛋白增高

8、和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性增高該病免疫抑制劑治療基本無效可采用對(duì)癥治療并防止并發(fā)癥某些病人在該病發(fā)展為肝功能衰竭前進(jìn)行肝移植會(huì)是成功的,PBC病理改變：膽管炎癥/損傷,原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）,也稱為硬化性膽管炎，系膽管的非特異性炎癥。肝內(nèi)外所有膽管變窄并存在瘢痕。該病與炎癥性腸病有關(guān)，遺傳因子可能起關(guān)鍵作用。此病呈進(jìn)行性發(fā)展，多數(shù)患者發(fā)展為膽汁性肝硬化、持續(xù)黃疸和肝衰竭。部分病例需要通過排除膽道的其他疾?。ɡ缒懩一蚰懙?/p>

9、的結(jié)石）來診斷。,PSC臨床病征,典型癥狀為黃疸，瘙癢，全身不適、不安或感到有病，食欲不振，消化不良，肝腫大，脾腫大。肝活檢其特征性病理改變?yōu)槟懝芾w維化性炎癥，可累及肝內(nèi)、肝外膽管或肝內(nèi)外膽管同時(shí)受累。,PSC檢查特點(diǎn),內(nèi)鏡逆行性膽胰造影（ERCP）、或經(jīng)皮肝式膽管造影（percutaneous transhepatic cholangiogram，PTCA）膽管呈不均勻節(jié)段性擴(kuò)張或狹窄、枯枝狀及殘根狀改變；CT、腹部超聲檢查膽管

10、擴(kuò)張血生化檢查：肝酶（ALT/AST）輕度異常，膽管酶（ALP/GGT）明顯異常。,自身免疫性肝病肝外表現(xiàn),對(duì)稱性、游走性關(guān)節(jié)炎，多侵犯大關(guān)節(jié)，可反復(fù)發(fā)作，伴疼痛及僵直低熱、皮疹、皮膚血管炎和皮下出血 內(nèi)分泌失調(diào) 腎小管酸性中毒，腎小球腎炎(常為輕型) 胸膜炎，間質(zhì)性肺炎、肺不張、纖維性肺泡炎和肺間質(zhì)纖維化 血液學(xué)改變有輕度貧血，白細(xì)胞和血小板減少 偶見潰瘍性結(jié)腸炎，干燥綜合征,自身免疫性肝病的實(shí)驗(yàn)室檢查,自身抗體的檢查

11、抗核抗體（ANA） 采用HEp-2細(xì)胞為基質(zhì)的間接免疫熒光試驗(yàn)分析，AIH患者為陽(yáng)性，其熒光模式多為均質(zhì)型，成人患者滴度一般＞1：80，而小兒患者的滴度只要＞1：20即可認(rèn)作陽(yáng)性。尚未鑒定出AIH特異性的ANA靶抗原。出現(xiàn)多核點(diǎn)（MND）型或核輪圈型的熒光模式則為PBC的特征。Sm抗體和抗SS-B抗體等抗ENA抗體也會(huì)在某些1型AIH 患者中出現(xiàn)。,抗肝腎微粒體（LKM）抗體,可分為針對(duì)不同靶抗原（LKM-1、LKM-2和LKM

12、-3等）的亞型這些靶抗原為一組細(xì)胞色素P450分子抗LKM-1抗體的靶抗原為細(xì)胞色素P450 db1（ⅡD6）抗LKM-1抗體與Ⅱ型AIH有關(guān)。,抗平滑肌抗體（SMA）,1965年 Johnson首先用免疫熒光法在慢性活動(dòng)性肝炎患者中發(fā)現(xiàn)該抗體，主要的靶抗原為肌動(dòng)蛋白（F、G），用該法測(cè)定若滴度＞1：40即可判斷為陽(yáng)性高滴度（＞1：1000）為抗F-肌動(dòng)蛋白自身抗體對(duì)于診斷Ⅰ型AIH的特異性幾達(dá)100%低滴度見于抗G-肌動(dòng)蛋白

13、抗體（與酒精性肝硬化有關(guān)）或抗非肌動(dòng)蛋白抗體（與病毒性肝炎有關(guān)）,抗線粒體抗體（AMA）,最早在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中用免疫熒光法（滴度＞1：80）發(fā)現(xiàn)有9種靶抗原（系含氧脫氫酶多酶復(fù)合體的成分）M1-M9；抗M2抗體的特異性最好（PBC 達(dá)96%，其他慢性肝炎30%，系統(tǒng)性硬化7%～15%；抗M4和M8的抗體在PBC中為55%；抗M9抗體在早期PBC患者（M2陰性）中陽(yáng)性率達(dá)到82%；,抗線粒體抗體（AMA）,針對(duì)M1:梅毒

14、 100%，SLE 50%，其他風(fēng)濕病5%～15%；針對(duì)M3:藥物性狼瘡100%；針對(duì)M5：膠原病；針對(duì)M6：藥物性肝炎100%；針對(duì)M7：急性心肌炎60%，心肌病30%，此種抗體特異性更差。,抗可溶性肝抗原抗體（SLA）,是Ⅲ型AIH的標(biāo)志性抗體也是AIH唯一特異的自身抗體用標(biāo)準(zhǔn)的間接免疫熒光法不能檢測(cè)抗SLA自身抗體，將靶抗原克隆出來，建立ELISA和免疫印跡法就能可靠檢測(cè)該抗體，并能進(jìn)行分型。,抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（A

15、NCA）,常用酒精固定的人中性粒細(xì)胞作為基質(zhì)片，通過間接免疫熒光法測(cè)定ANCA；主要表現(xiàn)三種熒光圖形（核仁形、核周型、斑點(diǎn)型）；有報(bào)道此抗體在AILD中有一定的陽(yáng)性率，但特異性不高，AIH為36%～83%，PBC為26%～39%，PSC為44%～67%。以核周型為主。盡管對(duì)于PSC也只有中等的敏感性和特異性，但至今仍然是此病的唯一血清標(biāo)志。,抗去唾液酸糖蛋白抗體（ASGPR）,以從人或動(dòng)物肝組織提取的ASGPR為靶抗原用ELIS

16、A或RIA法進(jìn)行檢測(cè)，也可用免疫印記法ASGPR為AIH特異性抗體。,肝功能檢測(cè),1 、酶類的檢測(cè) ALT持續(xù)反復(fù)增高，為正常的3～5倍以上，且ALT>AST，GGT、ADA 亦有不同程度的增高。 2、 蛋白類檢測(cè) 白蛋白正常，球蛋白增高（γ-球蛋白），以IgG增高最為明顯，其次為IgM、IgA。 3、 血清膽紅素 明顯增高。4、堿性磷酸酶（ALP）、γ-羥基丁酸脫氫酶（γ-GT）升高，其升高程度在PBC及PSC更加明顯，

17、甚至高于ALT及AST 。,自身免疫性肝病的診斷,AIH診斷 多發(fā)于女性，男女之比為1:4，有10～30歲及40歲以上兩個(gè)發(fā)病年齡高峰。大多數(shù)患者表現(xiàn)為慢性肝炎，約40%患者以急性肝炎起病，偶有以暴發(fā)性肝功能衰竭為發(fā)病者。其診斷要點(diǎn)為：（1）首先排除遺傳代謝性疾病、酒精性或中毒性肝病；（2）血清轉(zhuǎn)氨酶（AST、ALT）明顯升高、球蛋白、γ球蛋白或IgG≥1.5倍正常值上限；（3）自身抗體陽(yáng)性，如抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體

18、（SMA），或抗肝腎微粒體抗體1≥1:80 (成人)或≥1:40（兒童），但抗線粒體抗體（AMA）陰性。,,也有部分患者抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、抗-可溶性肝臟抗原/肝－胰、抗-肝胞質(zhì)抗原 -1或抗-乏唾液酸糖蛋白受體陽(yáng)性；（4）肝臟病理學(xué)改變：界面性肝炎，且無膽管損壞、肉芽腫或提示其它疾病的病變。對(duì)于診斷有困難者可參考國(guó)際自身免疫性肝研究小組制定的記分系統(tǒng)來評(píng)價(jià)。,自身免疫性肝炎的分型,分型

19、 自身抗體特點(diǎn)1型 抗核抗體（ANA）（經(jīng)典型）    抗平滑肌抗體（SMA）         抗肌動(dòng)蛋白抗體（AAA）         抗中性粒細(xì)胞

20、胞漿抗體（核周型ANCA）         抗可溶性肝臟抗原/肝胰抗體（抗-SLA/LP）2型（LKM-1 抗肝腎微粒體抗體（抗-LKM-1）  抗體陽(yáng)性） 抗肝特異性胞質(zhì)抗原型1抗體（抗-LC-1）Ⅲ型 SLA陽(yáng)性無自身抗體型,,,PBC的診斷,多累及中老年女性，男

21、女比為1:9。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)其診斷程序?yàn)椋海?）對(duì)于血清ALP升高且無其它解釋（B超檢查膽道系統(tǒng)正常）者，應(yīng)測(cè)定 AMA；如果血清AMA陰性，則應(yīng)做ANA、SMA及IgG檢查，同時(shí)應(yīng)做肝活體組織檢查；（2）如果膽汁淤積有生物化學(xué)改變（ALP、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高）且無其它解釋，同時(shí)AMA≥1:40, 則可診斷為PBC；（3）如果血清AMA≥1:40, 但血清ALP正常，則應(yīng)每年復(fù)查。,重疊綜合征（OS）,對(duì)于同時(shí)具有PBC（ALP

22、升高2倍以上，AMA陽(yáng)性，肝臟有膽管損害）和AIH（ALT升高5倍以上，血清IgG升高2倍以上或ASM陽(yáng)性，肝臟中度以上碎屑樣壞死）主要特點(diǎn)各2個(gè)以上者，應(yīng)診斷為PBC和AIH重疊綜合征。,PSC的診斷,多發(fā)于中青年男性，70%左右的患者合并炎性腸?。ㄖ饕菨冃越Y(jié)腸炎）。診斷主要依靠典型的ERCP改變。PSC的主要診斷依據(jù)：（1）臨床癥狀和體征病史（乏力、瘙癢、黃疸、肝脾腫大及炎性腸病的表現(xiàn)）；（2）血清生物化學(xué)改變（ALP升

23、高）；（3）膽管造影上有硬化性膽管炎的典型改變（肝內(nèi)外膽管狹窄與擴(kuò)張相間且呈串珠狀改變）；（4）除外其它引起硬化性膽管炎的病因。,,自身抗體檢查，特別是ANCA陽(yáng)性支持本病的診斷，但不具特異性肝組織病理學(xué)檢查有助于除外其它病因和進(jìn)行分期，但是由于病變的局灶性分布及肝活體組織檢查取材過小等因素僅30%的患者發(fā)現(xiàn)典型的PSC改變，約5%～10%的患者肝活體組織檢查正常。,自身免疫性肝病的治療,AIH的治療皮質(zhì)激素治療：治療上主要依

24、靠免疫抑制劑，但未證明能預(yù)防肝硬化的發(fā)生。如無血細(xì)胞減少，初治用潑尼松和硫唑嘌呤聯(lián)合療法較好。一般治療1.5～2年，即生化指標(biāo)改善后仍需用藥1年，停藥前作肝活檢確定組織學(xué)病變已緩解。,硫唑嘌呤必須用至潑尼松完全停用后；約65%患者在3年治療期間可進(jìn)入緩解期其中50%患者停止治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；再治病仍有效，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越來越大，有過一次以上復(fù)發(fā)者必須小劑量維持治療；治療無效者可考慮增加劑量；其他新藥療法包括：環(huán)孢霉素，F(xiàn)K

25、-506，已取得一定成效。預(yù)后：可因肝衰竭、肝硬化或并發(fā)感染而死亡。,AIH治療注意,美國(guó)肝病學(xué)（AASLD）最近提出了AIH治療的指導(dǎo)意見，內(nèi)容比較詳細(xì)。這個(gè)指導(dǎo)意見總結(jié)了北美和西歐國(guó)家近 20～30年的經(jīng)驗(yàn)；對(duì)于治療對(duì)象、治療方案、治療終點(diǎn)、停藥后復(fù)發(fā)的處理，療效不佳的處理，以及肝移植的適應(yīng)證，均有具體的描述，有很大的參考價(jià)值 。個(gè)體治療方案、藥物劑量、聯(lián)合療法的選擇和對(duì)輕型患者的治療是否完全適用于中國(guó)患者，進(jìn)行個(gè)體化的調(diào)整

26、，千萬不能盲目搬用。,AIH療效判斷,緩解：大部分患者在6～12月ALT恢復(fù)正常，臨床癥狀消失；ANA及其他抗體滴度下降或正常；組織學(xué)明顯改善。 部分緩解：治療6～12月ALT下降，臨床癥狀改善；ANA無變化，組織學(xué)無明顯變化。無反應(yīng)：治療6 ～12月ALT無明顯改善，癥狀無明顯改善；ANA滴度無下降；組織學(xué)無改善；約20～40%患者無緩解。,AIH無反應(yīng)患者的治療,霉酚酸酯（ mycophenolate mofetil）： 劑量

27、2 × 1 g daily, 單用或聯(lián)合強(qiáng)的松治療6～12月，可獲得緩解。也有報(bào)道對(duì)硫唑嘌呤不能耐受者有效，而無反應(yīng)者效果差。強(qiáng)的松不能耐受者：可選擇免疫抑制劑-cyclophosphamide, cyclosporin A, tacrolimus 等，布地奈德（budesonide）聯(lián)合硫唑嘌呤：已完成II期臨床研究，療效較強(qiáng)的松好，維持劑量低，副作用更?。―ig Dis. 2011;29(4):411-5. Epub

28、 2011 Aug 30.）。,PBC的治療,熊去氧膽酸，是目前有效的治療藥物，其它治療藥物也有一定療效。Bach等人對(duì)110例單用或熊去氧膽酸加甲氨蝶呤的患者進(jìn)行5年以上隨訪，發(fā)現(xiàn)約25％患者因副作用退出，12％進(jìn)行了肝移植；堅(jiān)持用藥者復(fù)查肝穿發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤對(duì)門脈纖維化及炎癥無效，且不能顯著降低患者死亡及肝移植發(fā)生率而熊去氧膽酸可使死亡及肝移植的發(fā)生率下降16％(p=0.016)。,PBC其他治療,國(guó)外已進(jìn)行了大量臨床研究，無證

29、據(jù)表明硫唑嘌呤及環(huán)孢素對(duì)本病治療有效。近年有報(bào)道霉酚酸酯治療有效。對(duì)癥處理：如瘙癢使用消膽胺，骨質(zhì)減少使用維生素D、鈣劑、降鈣素、氟化鈉、雌激素或（和）二磷酸鹽。有脂溶性維生素缺乏者使用維生素A、D、E、K。有高脂血癥和黃色瘤使用消膽胺或帕伐他丁。脂肪瀉者補(bǔ)充中鏈脂肪。,PBC治療,肝移植可消除免疫性破壞的靶目標(biāo)，具有根治意義；進(jìn)展型原發(fā)性膽汁性肝硬化首選，適應(yīng)癥包括血清膽紅素超過 144mmol/L (8.5mg/d)；

30、有失代償性肝病證據(jù)(如食管靜脈曲張出血,硬化劑或套扎治療無效,頑固性腹水和肝性腦病)患者；有嚴(yán)重疲勞或瘙癢或骨質(zhì)疏松者,PBC的預(yù)后,The serum bilirubin level is an indicator of the prognosis of primary biliary cirrhosis；Bilirubinlevel ( mg/dL ) survival time(years)

31、 l2–6 4.1 6–10  2.1 >10  1.4 After liver transplant, the recurrence rate may be as high as

32、 18% at 5 years, and up to 30% at 10 years.,PSC的治療,對(duì)于PSC至今尚無根治方法；目前最滿意的治療在于成功地改善癥狀，以及延遲或阻止疾病的惡化，推遲進(jìn)入肝功能不全和肝移植的病期，防止膽管癌的發(fā)生。對(duì)于終末期肝硬化上消化道出血等并發(fā)癥的處理同肝硬化的治療。 特效藥物治療： 熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)：熊去氧膽酸(UDCA)有利膽

33、的作用，能增加膽汁分泌，增加膽汁酸依賴性膽汁流，提高膽汁中膽汁酸和磷脂的含量。熊去氧膽酸還有直接的保肝作用及肝臟免疫調(diào)節(jié)作用。,該藥能明顯改善PSC患者瘙癢、納差、嗜睡等癥狀；能降低血清膽紅素50%，并有降低AKP、γ-GT、ALT及AST的作用。但在改變肝實(shí)質(zhì)病理組織學(xué)方面的作用不明顯，也沒有證據(jù)表明UDCA能預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生和延長(zhǎng)患者的生存期。目前熊去氧膽酸(UDCA)是PSC內(nèi)科治療的較好藥物，可以常規(guī)服用。通常劑量為75

34、0mg/d，療程1年。有連續(xù)服用8年以上者。該藥副作用少，個(gè)別發(fā)生腹瀉，減少劑量后癥狀可緩解。,PSC其他治療,抗生素：PSC只在出現(xiàn)繼發(fā)性膽管炎時(shí)，才考慮應(yīng)用抗生素治療，宜選用肝臟毒性小且易于從膽道排泄的藥物有報(bào)導(dǎo)：甲硝唑、氨芐西林、頭孢哌酮。 其他治療：內(nèi)鏡治療： 氣囊擴(kuò)張：經(jīng)內(nèi)鏡放入球囊于狹窄的膽管減壓引流經(jīng)內(nèi)鏡放置支架：ERCP+膽管支架外科治療治療：膽道引流術(shù) 、肝移植 。,預(yù)后,自身免疫性肝炎的預(yù)后相

35、對(duì)較好，經(jīng)過治療多數(shù)可緩解，但存在易復(fù)發(fā)，需要長(zhǎng)期及反復(fù)治療；PBC及PSC預(yù)后較差。尤其是PSC基本呈進(jìn)行性病情發(fā)展，伴隨影像診斷水平的提高及血生化學(xué)檢查機(jī)會(huì)的增加，無癥狀及較輕癥病例得以早期診斷，加之細(xì)菌性膽管炎和消化道出血等PSC合并癥治療水平的提高，本病生存期已從20世紀(jì)80年代初期的5～7年延長(zhǎng)到12～18年。,決定預(yù)后的因素主要是血清膽紅素值，組織學(xué)的病期，年齡，是否合并炎癥性腸病及程度，是否合并膽管癌等。其中組織學(xué)Ⅲ