自身免疫性肝病的診療

1、王貴強(qiáng)北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科,自身免疫性肝病Autoimmune Liver Diseases,2,自身免疫性肝病包括,,自身免疫性肝炎（AIH）原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）自身免疫性膽管炎（AIC）重疊綜合征 (Overlap Syndromes),3,自身免疫性肝病（AILD）發(fā)病機(jī)理,宿主易感性免疫耐受的打破誘發(fā)因素靶細(xì)胞的損害和疾病,4,宿主易感性,AIH，PBC女性多見，

2、伴隨其他自身免疫疾病PSC男性多見潰瘍性結(jié)腸炎（60%）伴隨其他自身免疫疾病HLA相關(guān)的自身抗體DR3：抗肌動蛋白抗體DR4：抗平滑肌抗體，抗dsDNA,5,免疫耐受打破,免疫耐受狀態(tài)機(jī)體免受自身攻擊的調(diào)節(jié)機(jī)制免疫耐受的打破是自身免疫性疾病發(fā)生的關(guān)鍵導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)尤其是細(xì)胞免疫對自身抗原的攻擊,6,誘發(fā)因素,機(jī)體對自身抗原的免疫反應(yīng)內(nèi)源性抗原的暴露外源性物質(zhì)的侵入如病原微生物與機(jī)體有共同的抗原決定簇形成

3、半抗原機(jī)體免疫監(jiān)控功能異常抗原可以是自身的或外來的，但一定與自身的抗原有交叉反應(yīng),7,自身免疫性肝炎Autoimmune Hepatitis (AIH),免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損害病理特點(diǎn)為界面性肝炎和漿細(xì)胞浸潤?-球蛋白增高自身抗體女性多見 (4:1)激素治療有效,Czaja AJ & Freese DK. Diagnosis and treatment of AIH. Hepatology 2002; 36:479

4、-497,8,AIH發(fā)病機(jī)理,McFarlane IG. Pathogenesis of autoimmune hepatitis. Biomed & Pharmacother. 1999; 53:255,9,Potential mechanisms of immune-mediated damage in AIH,,10,AIH的病理變化特點(diǎn),界面性肝炎（界板碎屑樣壞死）明顯的漿細(xì)胞浸潤匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞碎屑樣壞死肝細(xì)胞玫

5、瑰花樣改變小膽管病變,11,AIH-Interface hepatitis,,12,AIH-Plasma cell infiltration,,13,,分型 N IH/PN BN LH RLC CN PPI (%) (%) (%) (%)

6、 (%) (%) I型 21 100 57.1 95.2 71.4 33.3 95.2 II型 5 100 80.0 100 100 80.0 20.0 IH/PN：界面炎/碎屑樣壞死

7、 RLC：玫瑰花樣肝細(xì)胞 LH：小葉內(nèi)炎 PPI：明顯的漿細(xì)胞浸潤 CN：小葉中央?yún)^(qū)融合性壞死,,趙景民等，中華實(shí)驗(yàn)與臨床病毒學(xué)雜志 2002，16：27－30,,,我國AIH組織學(xué)比較,14,AIH的臨床表現(xiàn),癥狀、體征乏力，消化道癥狀體征肝外表現(xiàn)：關(guān)節(jié)炎，甲狀腺炎，SLE等實(shí)驗(yàn)室檢查生化檢查，免疫球蛋白，自

8、身抗體等,15,我國AIH比較（臨床，生化，自身抗體及評分）,分型 N 性別 年齡 ALT AST γGlo ANA LKM1 積分 (F/M) (U/L) (U/L) (%) 或SMA (%) I型 21 19/2

9、 40.5 287.2 206.1 42.6 95.2 0 18.6 II型 5 5/0 12.5 389.6 319.8 26.1 0 100 19.1 I型病人血漿球蛋白高于II型，而II型血清轉(zhuǎn)氨酶明顯高于I型；,,,,趙

10、景民等，中華實(shí)驗(yàn)與臨床病毒學(xué)雜志 2002，16：27－30,16,AIH的自身抗體,自身抗體抗核抗體（ANA）抗平滑肌抗體（SMA） 抗肝腎微粒體I型抗體（抗LKM-1） 抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗SLA/LP）相關(guān)自身抗體 核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗原抗體（pANCA） 抗唾液酸糖蛋白受體抗體（抗ASGPR）

11、 抗肝特異性細(xì)胞質(zhì)I型抗原抗體（抗LC-1）,17,ANA,ANA在AIH陽性率為67％（單獨(dú)陽性13％，和SMA同時(shí)陽性54％）。AIH患者ANA 滴度中位數(shù)為1:320 (1:40~1:16384)，74％患者的ANA 滴度大于1:40。ANA最常見的靶抗原是組蛋白，RNA和DNA。常用檢測方法為利用HepG2細(xì)胞系，采用間接免疫熒光技術(shù)，也可用酶免疫技術(shù)。ANA在PBC，PSC，慢性病毒性肝炎，藥物相關(guān)性肝炎，酒精性肝炎

12、以及非酒精性脂肪性肝炎亦可檢出。,18,SMA,SMA在AIH陽性率為87％（單獨(dú)陽性33％，和ANA同時(shí)陽性54％）。SMA滴度的中位數(shù)為1:160(1:40~1:5120)，80％AIH患者滴度大于1:40。SMA靶抗原是肌動蛋白和非肌動蛋白組分，包括F-肌動蛋白，微管（tubulin），結(jié)蛋白（desmin），波形蛋白（vimentin）等。,19,抗肝腎微粒體抗體 (抗LKM1),抗LKM1常發(fā)生在ANA和SMA陰性的AIH

13、病人中?？筁KM1采用間接免疫熒光技術(shù)檢測，LKM1抗體識別肝腎細(xì)胞細(xì)胞色素P-450單胺氧化酶的CYP 2D6（P450 2D6）組分，分子量為50Kda。,20,抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗SLA/LP）,抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗SLA/LP）為高特異性AIH抗體。其靶抗原是50Kda的細(xì)胞質(zhì)組分，可能是轉(zhuǎn)運(yùn)核糖核蛋白復(fù)合體（tRNP(Ser)Sec) ?？筍LA/LP不能區(qū)分不同AIH型，但在隱源性肝炎中可以作為AIH診

14、斷的依據(jù)，同時(shí)該抗體陽性也提示激素撤除后病情復(fù)發(fā)。,21,抗中性粒細(xì)胞核周抗體pANCA,pANCA在AIH約90％為陽性。在隱源性慢性肝炎中，檢測pANCA常常有助于AIH的診斷。但pANCA目前尚未作為AIH診斷的常規(guī)指標(biāo)，其診斷AIH的特異性和對預(yù)后評價(jià)的意義尚不明確。,22,抗肝細(xì)胞胞漿I型抗體（抗LC1）,抗肝細(xì)胞胞漿I型抗體（抗LC1）在診斷AIH中具有一定的特異性，其靶抗原可能是亞胺甲基轉(zhuǎn)移酶，環(huán)化脫氨酶以及精氨酸琥

15、珀酸鹽裂解酶?？筁C1在40歲以上的AIH病人很少檢出，主要見于20歲以下的年輕人。32％抗LC1陽性者中抗LKM1同時(shí)陽性有報(bào)告發(fā)現(xiàn)抗LC1常見于合并其他免疫性疾病，肝細(xì)胞炎癥明顯，無HCV感染以及快速進(jìn)展的AIH病人中。,23,抗肌動蛋白抗體 (抗-actin),抗肌動蛋白抗體在AIH診斷中較SMA更具特異性。初步研究顯示，抗肌動蛋白抗體陽性的AIH常表現(xiàn)為HLA DR3型，發(fā)病年齡早，而且對激素治療反應(yīng)差，提示該抗體提供對

16、病情和療效的預(yù)測。但該抗體敏感性較SMA差，不能取代SMA在AIH診斷中的地位。,24,抗唾液酸糖蛋白受體抗體（抗ASGPR）,抗唾液酸糖蛋白受體抗體（抗ASGPR）可與ANA，SMA及LKM1同時(shí)存在，對疾病也具有一定的預(yù)測作用。抗ASGPR直接與肝細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白反應(yīng)。該抗體存在與肝臟組織活動度有關(guān)，其消失常意味著對激素治療的應(yīng)答，而持續(xù)存在則預(yù)示激素撤除的復(fù)發(fā)，可能作為治療效果評價(jià)的指標(biāo)。,25,AIH診斷,診斷依據(jù)：

17、肝臟損害表現(xiàn)：ALT升高免疫紊亂表現(xiàn)：γ球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍， ANA，SMA或抗LKM1成人?1：80, 兒童?1：20。AMA陰性組織學(xué)改變：表現(xiàn)為界面性肝炎。無膽道損害， 無結(jié)節(jié)等,26,AIH診斷,排除診斷：排出遺傳性疾病：α1-

18、抗胰蛋白酶，血漿銅藍(lán)蛋白， 鐵蛋白，血清鐵 排出病毒性肝炎：病毒性肝炎A－E，CMV， EBV等排出酒精性肝?。壕凭珨z入<25g/d排出藥物性肝?。簾o肝臟毒性藥物應(yīng)用史,27,AIH診斷的積分系統(tǒng),28,自身免疫性肝炎的分型,29,治 療,抗炎、抗氧化和抗纖維化治療支持對癥治療免疫抑制劑治療肝移植,30,,,31,免疫抑制治療藥物選擇

19、,32,糖皮質(zhì)激素治療的適應(yīng)癥,33,兒童治療藥物和用法,34,治療評價(jià)及對策,效果評價(jià) 標(biāo)準(zhǔn) 對策疾病緩解 癥狀消失 強(qiáng)的松逐漸減量（6周） 血清膽紅素及球蛋白正常，

20、 停用硫唑嘌呤 血清轉(zhuǎn)氨酶正?；?倍以內(nèi) 定期監(jiān)測復(fù)發(fā) 肝臟組織學(xué)正?；騼H輕度炎癥 無界面性肝炎表現(xiàn) 治療失敗 臨

21、床表現(xiàn)，肝臟生化檢查及 強(qiáng)的松60mg/d或 組織學(xué)惡化 強(qiáng)的松30mg/d，硫唑嘌呤150mg/d 肝臟酶學(xué)檢查增加67％ 療程至少一個(gè)月

22、 出現(xiàn)黃疸，腹水和肝性腦病 每月逐漸減量至標(biāo)準(zhǔn)維持量,,,,35,治療評價(jià)及對策,效果評價(jià) 標(biāo)準(zhǔn) 對策 部分應(yīng)答 部分臨床和生化檢查 改善 減量至維持量以防止病情惡化

23、 肝臟組織學(xué)部分改善 尚無確切治療建議 3年治療療程無顯著緩解 病情無惡化 藥物毒性 全身骨質(zhì)疏松，肥胖 根據(jù)副作用程度減量或停藥

24、嚴(yán)重血細(xì)胞減少癥，不穩(wěn)定糖尿病 以可耐受的劑量維持治療 情緒不穩(wěn)定，不穩(wěn)定高血壓,,,,36,強(qiáng)的松治療建議,40mg/日, 一周30mg/日, 二周20mg/日, 二周15mg/日, 二周10mg/日, 二周5mg 維持二年后減量至停藥,37,其他治療方法,原位肝移植: 終未期肝硬化患者，晚期AIH是肝移植最好的指征。5年后長期存活達(dá)90％以上。盡管移植后AIH

25、仍可復(fù)發(fā)，但這無損于其長期治療結(jié)果，只要肝移植后立即開始應(yīng)用免疫抑制劑治療，即可防治可能出現(xiàn)的排異反應(yīng)，而且可防治可能再復(fù)發(fā)的AIH。新的免疫抑制劑如Mycotenolate Mofetie與Rapamycin已初步用于肝移植后的治療。此外尚有應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑如IL-10、T細(xì)胞基因蛋白產(chǎn)物的單克隆抗體（抗T細(xì)胞增殖）亦在初步研制階段。,38,AIH小結(jié),AIH診斷要點(diǎn)：女性多見（90％）臨床表現(xiàn)：乏力，消化道癥狀，黃疸，肝脾腫大

26、生化檢查：轉(zhuǎn)氨酶，Tbil升高，γ球蛋白增加等自身抗體：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA, 抗ASGPR以及抗LC1肝活檢病理：界面性肝炎，匯管區(qū)漿細(xì)胞浸排出其他原因肝損害AIH治療：強(qiáng)的松單獨(dú)或聯(lián)合硫唑嘌呤治療。,39,原發(fā)性膽汁性肝硬化Primary Biliary Cirrhosis (PBC),40,PBC的基本特征,進(jìn)行性，非化膿性，破壞性小膽管炎自身免疫性疾?。篈MA，M2ALP，GGT

27、升高女性多見 (6~22:1), 40~65歲早期無黃疸，無肝硬化,Heathcote EJ. Management of PBC. Hepatology 2000; 31:1005-1013,41,Gish RG and Mason A. Autoimmune liver disease-current standards, future directions. Clinics in liver disease. 2001,

28、5(2):,原發(fā)性膽汁性肝硬化自身免疫性膽管炎？,42,PBC流行病學(xué),,43,PBC發(fā)病機(jī)理,與PBC相關(guān)的微生物線粒體抗原 腸桿菌 戈登分枝桿菌 逆轉(zhuǎn)錄病毒 支原體,44,PBC發(fā)病機(jī)理,,Autoimmunity Reviews 2 (2003) 19–24,45,發(fā)病機(jī)理小結(jié),T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)在PBC中起主要作用B和 T 淋巴細(xì)胞均參與PBC 時(shí)膽管的破壞和炎癥反應(yīng)。特別是 CD4, TCR

29、ab cells丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2(PDC-E2)是 CD4 T 細(xì)胞免疫應(yīng)答的靶抗原。HLA-A2 限制性 CTL PDCE2表位肽（ aa 159–167）,46,PBC的病理變化特點(diǎn),慢性進(jìn)行性、非化膿性、破壞性膽管炎小葉間膽管變性壞死，基底膜破壞淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞浸潤小葉間膽管減少或消失，細(xì)小膽管增生匯管區(qū)淋巴細(xì)胞聚集，濾泡，肉芽腫形成肝細(xì)胞羽毛狀變性肝纖維化和肝硬化,47,,,48,病理分期,I期：匯管區(qū)炎

30、癥，小葉間膽管破壞，肉芽腫形成II期：匯管區(qū)周圍炎癥，膽管增殖，閉塞III期：碎屑樣、橋接樣壞死，纖維間隔形成IV期：肝硬化,49,病理特點(diǎn),50,PBC的臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)乏力 (70%)搔癢 (69%)黃疸 (30%)色素沉著 (55%)肝大 (50%)脾大 (30%)黃色瘤 (20%),無癥狀 (30%)門脈高壓代謝性骨病 脂溶性維生素吸收障礙尿路感染腫瘤,51,伴隨疾病及臨床表現(xiàn) concomi

31、tant diseases,干燥綜合征(70～90%)腎小管酸中毒 (60%)膽結(jié)石 （30%）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (15～20%)甲狀腺疾病 (15～25%)硬皮?。?5%）雷諾綜合征（15%）脂肪瀉(celiac disease)炎性腸病,52,生化檢查,AKP，GGT (3~4倍以上）ALT/AST （小于5倍）BilirubinCholesterol,53,PBC相關(guān)自身抗體,AMA 95％

32、以上RF 70％SMA 66％甲狀腺抗體 41％ANA 23％抗DNA抗體 22％,54,B超,早期可以無任何變化沿肝內(nèi)膽管走行可見回聲增強(qiáng)呈”干樹枝”改變膽管閉塞其他肝病表現(xiàn),55,PBC診斷,ALP ??GGT ? ? 膽紅素， ? 膽固醇 ?B超檢查? ?

33、 ? 膽管擴(kuò)張 膽管無異常 ? ?進(jìn)一步膽道

34、系統(tǒng)檢查 ? ? AMA(-)/ANA(+) + Igs AMA(+) + Igs

35、 ? ? 肝活檢 ? ERCP PBC AMA陰性PBC

36、 （ ? 肝活檢）,,,Heathcote EJ. Hepatology 2000; 31:1005-1013,56,PBC的治療,對癥治療保肝治療抗纖維化治療并發(fā)癥治療,57,PBC的治療,對癥治療搔癢的治療消膽胺(cholestyramine): 4g開始（最大24g/天）利福平: 150mg, Bid (10mg/kg/day)苯巴比妥鈉：60mg, Qn阿片受體拮抗劑:

37、納絡(luò)酮(naloxone)血漿置換保肝治療甘草甜素制劑抗自由基治療,58,PBC的治療,抗纖維化治療維生素C維生素E丹參制劑其他有關(guān)藥物并發(fā)癥治療門脈高壓骨質(zhì)疏松：維生素D(1000IU/d)和鈣劑 (1.5g/d)激素替代療法（HRT）脂溶性維生素補(bǔ)充,59,PBC的治療,熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素硫唑嘌呤(azathioprine)環(huán)磷酰

38、胺(cyclosporine)氨甲蝶呤(methotrexate)肝移植,60,熊去氧膽酸（UDCA）,UCDA為二羥膽酸，是機(jī)體正常膽汁酸的一部分，約占1％。UCDA最初用于治療膽固醇性膽結(jié)石對PBC，PSC，囊性纖維化并慢性肝病，某些藥物性肝損害，各種慢性肝炎等化學(xué)合成制劑和生物提取制劑,61,熊去氧膽酸（UDCA）作用機(jī)理,減輕內(nèi)源性膽鹽毒性穩(wěn)定肝細(xì)胞膜降低疏水性膽汁酸對肝細(xì)胞膜的破壞利膽作用抑制腸道吸收毒性內(nèi)源

39、性膽鹽抑制有毒內(nèi)源性膽鹽進(jìn)一步分泌至膽汁通過改變細(xì)胞代謝減少膽鹽的毒性保護(hù)線粒體，抗細(xì)胞凋亡減輕線粒體膜通透性改變阻止Bax移位,62,熊去氧膽酸（UDCA）作用機(jī)理,免疫調(diào)節(jié)作用影響肝臟HLA表達(dá)抑制B細(xì)胞，降低免疫球蛋白抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，IL-6等抑制Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2等，降低CTL活化抑制?-IFN產(chǎn)生影響細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)UCDA及其結(jié)合物是有效的肝細(xì)胞內(nèi)Ca2+拮抗劑，刺激肝細(xì)胞內(nèi)鈣外流，減少

40、細(xì)胞損傷影響肝細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶活化，刺激膽汁的細(xì)胞外滲作用,63,UDCA治療PBC的薈萃分析結(jié)果,1000余例PBC應(yīng)用UDCA 8~15mg/kg/d 治療30~60%病人搔癢改善使ALP/GGT水平下降 28~80％血清膽紅素下降3~40％180例PBC應(yīng)用UDCA 13~15mg/kg/d，4年治療76％（68/89）有效，顯著優(yōu)于對照組（52％）減緩門脈高壓和腹水的發(fā)生發(fā)展222例PBC，14mg/kg/d，24

41、個(gè)月AST下降，膽固醇和IgM水平明顯降低,64,PBC病程經(jīng)過,無癥狀階段 疾病進(jìn)展階段 失代償肝硬化階段6～10年 6～10年 6～10年GGT，ALP 乏力，搔癢，黃疸 明顯黃疸AMA、M2 ALT，膽汁酸

42、 門脈高壓膽管炎 碎屑樣壞死 硬化結(jié)節(jié)膽管減少 膽管減少、閉塞 肝硬化 纖維間隔形成,,,,65,PBC小結(jié),診斷要點(diǎn)中老年女性臨床表現(xiàn)：乏力，搔癢，黃疸生化檢查：ALP，GGT升高明顯， 免疫球蛋白尤其I

43、gM升高自身抗體：AMA和(或)M2陽性，ANA和SMAB超：肝內(nèi)沿膽管走行回聲增強(qiáng)，膽管閉塞病理為膽管炎和肉芽腫形成，管腔狹窄治療熊去氧膽酸，保肝，抗纖維化治療，肝移植,66,原發(fā)性硬化性膽管炎Primary Sclerosing Cholangitis (PSC),男性膽汁淤積表現(xiàn)自身抗體：ANCAB超：肝內(nèi)外膽管狹窄，閉塞ERCP發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽道閉塞，串珠樣改變病理：匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤，界面性肝炎，洋蔥樣纖維化

44、，膽管閉塞和消失。,67,PSC病因,肝移植后常常再發(fā)兒童PSC與免疫缺陷有關(guān)如低丙種球蛋白血癥AIDS，CMV， 隱孢子蟲屬,68,PSC發(fā)病機(jī)理,,69,基因與PSC,B8–TNF*2–DRB3*0101–DRB1*0301–DQA1*0501–DQB1*0201（高度相關(guān)）DRB3*0101–DRB1*1301–DQA1*0103–DQB1*0603 （高度相關(guān)）DRB5*0101–DRB1*1501–DQA1*0102–

45、DQB1*0602（低度相關(guān)）DRB4*0103–DRB1*0401–DQA1*03–DQB1*0302（免于患?。?70,PSC病理,早期：膽管炎癥，增殖后期：膽管梗阻，閉塞，膽汁淤積肝硬化,,71,,,72,,,73,ERCP,,,74,PSC臨床表現(xiàn),黃疸ALP，GGT升高自身抗體陽性：ANCA（60～90％）60％伴有潰瘍性結(jié)腸炎,75,PBC抗體,Anti-nuclear antibody (ANA)

46、 7–77%Anti-smooth muscle antibody (ASMA) 13–20% Anti-endothelial cell antibody (AECA) 35%Anti-cardiolipin antibody 4–66% Thyroperoxidase

47、 7–16%Thyroglobulin 4%Rheumatoid factor （RF） 15%Antimitochondrial antibody 0-10%,76,PSC的治療,內(nèi)科治療: 免疫抑制劑UCDA

48、內(nèi)鏡及介入治療內(nèi)鏡下擴(kuò)張、經(jīng)乳頭放置膽管內(nèi)支撐管、胰膽管引流膽道清洗經(jīng)皮肝穿擴(kuò)張膽管或置管等。外科手術(shù): 肝移植,77,PSC小結(jié),診斷要點(diǎn)男性進(jìn)行性加重的膽汁淤積自身抗體：ANCAERCP顯示肝內(nèi)外膽管閉塞病理表現(xiàn)為匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤，界面性肝炎，洋蔥樣纖維化，膽管閉塞和消失ERCP發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽道閉塞，串珠樣改變外科治療和肝移植,78,自身抗體比較,79,自身免疫性膽管炎Autoimmune Cholangit

49、its (AIC),兼有PBC和AIH表現(xiàn)AMA陰性，但ANA高滴度IgM增高不明顯生化改變和病理與PBC相似大量漿細(xì)胞浸潤無玫瑰樣肝細(xì)胞及多核細(xì)胞浸潤治療：UCDA聯(lián)合激素（5～15mg/日）,80,重疊綜合癥Overlap Syndromes,AIH和PBC：10% ~ 20% AIH和PSC： 2% ~ 8% 兒童AIH和PSC：autoimmune sclerosing cholangitis.,81,,May

50、o clinic162 patients with AIH, 37 with PBC and 26 with PSC.Gregorio et al. A large series of English children with clinical AIH and found that 27 of 55 (49%) had cholangiographically proven PSC,82,10例重疊綜合征總結(jié),男性1例,女性9

51、例, 確診時(shí)年齡為29-78歲, 平均(50.4±8.9)歲。所有患者從出現(xiàn)癥狀至確診時(shí)間平均18個(gè)月,最長5年,最短的6個(gè)月隱匿性或慢性發(fā)病者9例,急性發(fā)病者1例。伴隨的疾病有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2例,干燥綜合癥4例,甲狀腺功能亢進(jìn)1例,骨關(guān)節(jié)炎1例。,83,10例重疊綜合征總結(jié),以黃疸起病者4例, 以瘙癢起病者2例, 以乏力起病者2例,1例患者以自覺口干和眼干起病。2例以瘙癢起病者在瘙癢出現(xiàn)后半年至2年之后,才出現(xiàn)臨床黃疸,

52、1例患者黃疸和瘙癢幾乎同時(shí)出現(xiàn)。入院時(shí)臨床癥狀為黃疸10例, 瘙癢6例, 乏力9 例,納差6例,腹痛2例,關(guān)節(jié)酸痛4 例,發(fā)熱2例。體征：黃疸10例，肝大3 例,脾大4 例, 肝掌8例,蜘蛛痣6例，皮疹１例。,84,生化檢查,入院時(shí)10例患者均有血清ALP和GGT，TBIL和 DBIL，ALT和 AST 不同程度升高。有4例病人肝損傷程度重,ALT、AST水平達(dá)正常值上限5倍升高，另有5例病人ALP和GGT顯著升高，伴有明顯血清膽紅素

53、升高。2例血小板降低, 6例伴高膽固醇血癥,2例伴低蛋白血癥。在治療過程中１例病人血清膽紅素濃度顯著升高且持續(xù)不退,85,10例重疊綜合征患者入院時(shí)情況,病 性 年 病程 ALP GGT TBIL DBIL ALT AST 例 別 齡 年 U/L U/L umol/L IU/L IU/L1 女 29 1 348 257

54、 219 112 323 3452 女 42 1 223 345 209 114 389 3593 女 53 5 365 321 276 146 212 3124 女 56 1 643

55、 465 364 201 112 2305 女 48 2 265 312 78 40 465 5216 女 38 2 298 198 122 56 189 1507 女 44 1

56、 360 265 56 30 76 1228 女 62 9 869 542 361 184 134 1949 女 64 1 764 654 284 154 76 16810 男 6

57、8 2 423 342 165 98 234 289,,,,86,免疫學(xué)指標(biāo),IgG和IgM明顯升高，γ-球蛋白升高自身抗體10例AMA及AMA-M2均陽性9例抗核抗體(ANA)陽性1例抗肝腎微粒體抗體(LKM)陽性,87,肝穿刺病理結(jié)果,10例重疊綜合征患者治療前均行肝穿活檢10例患者均有小膽管損害,2例有明顯膽管數(shù)目減少(患者8和患者9), 2例

58、有細(xì)小膽管增生(患者4和患者10)肝細(xì)胞炎癥活動度從中度(5例患者)到重度(5例患者) 纖維化程度從S1到S310例患者均有持續(xù)的膽汁淤積和明顯的門脈周圍和間隔周圍肝細(xì)胞碎屑樣壞死表現(xiàn)。,88,免疫和組織學(xué)特點(diǎn),89,治療轉(zhuǎn)歸,本組病例隨訪3-24個(gè)月,住院期間均采用綜合治療,包括保肝退黃治療，熊去氧膽酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療10例患者均應(yīng)用熊去氧膽酸250mg ，2-3次/d。治療3個(gè)月后ALT、ALP及總膽紅素下降達(dá)

59、50%以上者有7例， 9例皮膚瘙癢、乏力 等癥狀改善, 但免疫學(xué)指標(biāo)未恢復(fù)至正常范圍。治療過程中4例持續(xù)緩解，6例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)者其中１例年齡較大，1例入院時(shí)血清膽紅素濃度顯著升高且持續(xù)不退，病情進(jìn)展迅速,90,自身免疫性肝炎和其它肝病的關(guān)系,Autoimmunehepatitis,,,,,,Autoimmunecholangitis,Chronic Hepatitis,PBC,PSC,,Cryptogenic hepatit