13線粒體疾病

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),如果疾病的發(fā)生由一對(duì)等位基因控制，即為單基因遺傳病。根據(jù)缺陷蛋白對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的影響不同，通常把這類疾病分為：分子?。╩olecular disease)先天性代謝缺陷(inborn errors of metabolism),第一節(jié) 分子?。╩olecular disease),兩度獲得諾貝爾獎(jiǎng)的Pauling提出了“分子病”的概念,分子病是指基因突變使蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)或合成的量異常直接引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。

2、,一、血紅蛋白病(Hemoglobin , Hb Disease)血紅蛋白分子合成異常引起的疾病包括：血紅蛋白病 ——珠蛋白結(jié)構(gòu)異常 珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血） —— 珠蛋白合成速率改變,血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化,血紅蛋白分子結(jié)構(gòu),血紅蛋白分子結(jié)構(gòu),正常人體血紅蛋白,珠蛋白基因及表達(dá)特點(diǎn),正常血細(xì)胞形狀,異常血紅蛋白造成紅細(xì)胞形狀改變,異常血紅蛋白的產(chǎn)生,珠蛋白基因突變

3、→肽鏈（α鏈、β鏈）結(jié)構(gòu)異常,突變類型：點(diǎn)突變錯(cuò)義突變：（鐮狀細(xì)胞貧血，β鏈N端 6Glu→Val）無義突變：（Hb Mckees Rorks變異型，β鏈 145UAU→UAA，C端少了2個(gè)氨基酸）終止密碼子突變：（Hb seal Rock變異型，α鏈 UAA→GAA，多31個(gè)氨基酸）,移碼突變堿基缺失或插入（Hb Tak β鏈第147位終止密碼子UAA前插入2個(gè)堿基AC）密碼子缺失和插入 組成某個(gè)密碼子的堿基

4、同時(shí)缺失或插入一個(gè)或多個(gè)密碼子→肽鏈缺少或增加了部分氨基酸→結(jié)構(gòu)和功能異常融合突變Hb Lepore 變異型，基因δ和β發(fā)生錯(cuò)誤聯(lián)合和不等交換→δ鏈N端和β鏈的C端部分融合→δβ鏈,異常血紅蛋白的主要遺傳效應(yīng)：血紅蛋白穩(wěn)定性改變，多肽鏈構(gòu)象改變，血紅素所在位置的構(gòu)象改變。血紅蛋白帶氧能力降低。,常見的血紅蛋白病鐮狀細(xì)胞貧血癥（sickle cell anemia, HbS）遺傳學(xué)發(fā)與病機(jī)制（AR）,臨床表現(xiàn) 鐮變細(xì)胞

5、引起血粘性增加，易使微細(xì)血管栓塞，造成散發(fā)性的組織局部缺氧，甚至壞死，產(chǎn)生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同時(shí)鐮狀細(xì)胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細(xì)血管時(shí)，不易變形通過，擠壓時(shí)易破裂，導(dǎo)致溶血性貧血,鐮狀紅細(xì)胞,鐮狀紅細(xì)胞,,非洲鐮紅細(xì)胞貧血發(fā)病的分布,鐮紅細(xì)胞貧基因診斷,血紅蛋白M病(Hemoglobin M Disease )遺傳學(xué) （AD）發(fā)病機(jī)制（α87His，β92His）（α58His，β63His）中 His→Tyr導(dǎo)致

6、部分血紅素的二價(jià)鐵離子（Fe2+）變成高價(jià)鐵離子（Fe3+），形成高鐵血紅蛋白，影響攜氧能力。臨床表現(xiàn) 血紅蛋白攜氧的能力下降→組織缺氧→紫紺,地中海貧血（珠蛋白生成障礙性貧血）α地中海貧血(αthalassemia)β地中海貧血(β-thalassemia),α地中海貧血遺傳學(xué) 常染色體不完全顯性一條16號(hào)染色體上缺失一個(gè)α基因——α+地貧；缺失兩個(gè)α基因——α0地貧Hb Bart’s胎兒水腫綜合癥（α0

7、/α0）血紅蛋白H病（α0/α+）標(biāo)準(zhǔn)型（輕型）α地中海貧血（α0/αA 或 α+/α+ ）靜止型α地中海貧血（α+/αA ）,Hb Bart’s胎兒水腫綜合癥（α0/α0）4個(gè)α基因缺失→→α珠蛋白缺失→ → γ4/高氧親和力→ →組織嚴(yán)重缺氧,血紅蛋白H?。é?/α+） 高氧親和力→組織缺氧3個(gè)α缺失→β4

8、 H包涵體→溶血→貧血,,,血紅蛋白H病患者血象,標(biāo)準(zhǔn)型（輕型）α地中海貧血（α0/αA或 α+/α+）靜止型α地中海貧血（α+/αA）,,α地中海貧血患者輸血治療,β珠蛋白生成障礙性（ βThalassemia ）遺傳學(xué) AR 完全不能合成β 鏈—— β0地貧；能部分合成β 鏈——β+ 地貧（約為正常的5% ~ 30%）重型β 地中海貧血（β0 / β0 及 β0 / β+

9、）： 輕型β 地中海貧血（β0 / βA及 β+ / βA ）：中間型β 地中海貧血（β+/ β+及 β+ / δβ+ ）：,重型β地中海貧血：患者不能合成β鏈α鏈過剩而沉降到紅細(xì)胞膜上，引起膜的性能改變，發(fā)生嚴(yán)重的溶血反應(yīng)。組織缺氧，促進(jìn)紅細(xì)胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨質(zhì)受損變得疏松，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頷前突、頭大額隆等特殊的“地中海貧血面容”。,中間型β地中海貧血： 一般是β+地中海貧血基因的

10、純合子，患者的基因型通常為β+（高F）／β+（高F）或β+／δβ+。病人的癥狀介于重型和輕型之間，故稱為中間型。,輕型β地中海貧血： 發(fā)生于β0或β+地中海貧血基因的雜合子，無任何臨床癥狀。,二、血漿蛋白病(plasma protein disease) 血漿蛋白病是血漿蛋白遺傳性缺陷所引起的一組疾病。在血漿蛋白病中以血友病較常見。血友?。╤emophilia）是一類遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病,血友病A（hemophi

11、lia ,甲型血友病或第Ⅷ因子缺乏癥） 遺傳學(xué)與發(fā)病機(jī)制：XR FⅧ缺乏所致凝血缺陷FⅧAHG（抗血友病球蛋白，F(xiàn)Ⅷ凝血成分）FⅧAg（Ⅷ因子相關(guān)抗原）ⅧvWF（von Willebrand因子),,臨床表型,重型：出生后即發(fā)病，“自發(fā)性”肌肉、關(guān)節(jié)出血中間型：發(fā)病年齡較早，出血傾向較明顯輕型：發(fā)病年齡較晚，無自主性出血，關(guān)節(jié)、肌肉出血較少,攜帶血友病A致病基因的Victoria女王,,血友病A患者皮下出血,基因診

12、斷,DNA印記雜交技術(shù)PCR-RFLP技術(shù)變性梯度凝膠電泳（DGGE）法RNA酶裂解法PCR-SSCP（單鏈構(gòu)象多態(tài)性）法,血友病B（Hemophilia B）發(fā)病機(jī)制 凝血因子Ⅸ缺乏或其凝血功能降低所致 （FⅨ基因定位于Xq27，全長35kb，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成，成熟的FⅨ由415個(gè)氨基酸構(gòu)成）。,遺傳學(xué) XR,臨床表現(xiàn),大片段基因缺失→ 血漿中FⅨ抗原水平甚低或完全沒有→ 嚴(yán)重的血友病B點(diǎn)

13、突變：無義突變→ 重型血友病B 錯(cuò)義突變→ 不同程度的血友病,基因診斷,RFLPs連鎖分析法 Southern印跡雜交分析 ------大片段缺失,血友病C（ Hemophilia C） 血友病C是血漿第Ⅺ凝血因子缺乏引起的凝血障礙疾病，遺傳方式為常染色體隱性遺傳，基因定位于15q11。本病癥狀較血友病A和血友病B輕。,,Von Willebrand Disease(血管性假血友病,AD或AR） v

14、WF因子缺乏所致，vWF基因定位于12p13，含52個(gè)外顯子。vWF由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，為Ⅷ凝血因子的載體，并可增強(qiáng)Ⅷ因子的穩(wěn)定性。vWF缺乏會(huì)降低Ⅷ凝血因子的活性；同時(shí)由于血小板中也含有vWF，vWF缺乏也影響血小板的凝血功能。因此本病患者有明顯的出血傾向，但癥狀較輕。,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病構(gòu)成細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)和骨架的蛋白遺傳缺陷所致 膠原蛋白病(inherited disorders of collagen )肌營養(yǎng)不良癥(mu

15、scular dystrophy)等,膠原蛋白病（Inherited Disorders of Collagen ）膠原（Collagen）不溶性纖維形蛋白質(zhì)人體含量最豐富的蛋白質(zhì)三條α鏈纏繞而成的螺旋結(jié)構(gòu)，富含甘氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸類型：10多種,,,膠原基因定位：Proα1(Ⅰ)：17q21.3-q22Proα2(Ⅰ)：7q21-q22.1Proα1(Ⅱ)：12q14.3Proα1(Ⅲ)： 2q21-q32.3

16、Proα1(Ⅳ) 、Proα2(Ⅳ)：13q34Proα2(Ⅴ)：2q31-q32.3Proα1(Ⅵ) 、 Proα2(Ⅵ)：21q22.3Proα3(Ⅵ) ：2q37,成骨不全 (osteogenesis imperfecta)遺傳學(xué)常染色體顯性遺傳Ⅰ型膠原異常所致具有遺傳異質(zhì)性,成骨不全的遺傳與臨床特征,Ehlers-Danlos綜合征遺傳學(xué)遺傳異質(zhì)性AD或AR,病變類型及分子機(jī)制,Ⅰ型：編碼Ⅴ型膠原纖維的

17、α1鏈膠原基因COL5 A1、COL5 A2突變Ⅳ型：COL3 A1基因突變Ⅵ型：賴氨酰羥化酶基因突變Ⅶa型：COL1 A1缺陷Ⅶb型：COL1 A2缺陷Ⅶc型：前膠原N-肽酶缺陷,Ehlers-Danlos綜合癥,Ehlers-Danlos綜合癥,Ehlers-Danlos綜合癥,肌營養(yǎng)不良 （Muscular Dystrophy)Duchenne 型肌營養(yǎng)不良癥 （DMD，XR）Becker型肌營養(yǎng)不良癥（

18、BMD）,遺傳學(xué) DMD基因定位于Xp21.2，全長約2300kb，含70個(gè)外顯子，編碼400kd的多肽鏈-dystrophin；5´端或中央?yún)^(qū)缺失突變 →dystrophin無法合成（DMD）或合成量降低（BMD）。,發(fā)病機(jī)制,基因診斷,臨床表現(xiàn),見視頻單基因疾病的遺傳－肥大性進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良,DMD兒童夏令營,四、受體病 (Receptor Disease)家族性高膽固醇血癥 (familiar

19、 hypercholesterolemia)遺傳學(xué) 本病為常染色體顯性遺傳，LDL受體基因定位于19p13.1-p13.2。LDL基因突變包括堿基替換、插入、缺失等，其中以堿基缺失較多見。,發(fā)病機(jī)制無受體合成合成后轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面的過程缺陷受體與LDL的結(jié)合缺陷內(nèi)運(yùn)過程缺陷在被凹聚集過程缺陷,圖中：LDL受體的細(xì)胞生物學(xué)功能及突變類型 ACAT：?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶,,家族性高膽固醇血癥脂肪沉淀

20、于關(guān)節(jié)、眼瞼等處,,,,五、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病囊性纖維樣變 (cystic fibrosis , CF )胱氨酸尿癥 ( cystinuria , AR)先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良癥 (congenital glucose-galactose malabsorption , AR) 等,囊性纖維樣變（CF）CF基因：7q31，全長250kb，27個(gè)外顯子，26個(gè)內(nèi)含子，編碼約170kd的膜整合蛋白----CF越膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白（C

21、FTR）CFTR：Cl-通道蛋白 兩個(gè)重復(fù)區(qū)域（6個(gè)越膜區(qū)，1個(gè)核苷酸結(jié)合折疊區(qū)），通過一個(gè)細(xì)胞質(zhì)區(qū)域相連接-----調(diào)節(jié)域（regulatory domain),遺傳學(xué),微小缺失插入錯(cuò)義突變無義突變剪接突變,發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)：,全身外分泌腺細(xì)胞分泌黏液不能及時(shí)清除→ →積滯在導(dǎo)管和腺泡中→ →阻塞和感染累及呼吸道消化道汗腺男性患者伴先天性雙側(cè)輸精管缺如,囊性纖維樣變,,胱氨酸尿癥 (cystinuria)

22、遺傳學(xué) Ⅰ型為常染色體隱性遺傳；Ⅱ型和Ⅲ型均為常染色體不完全隱性遺傳。發(fā)病機(jī)制 膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷 → →腎小管對(duì)氨基酸重吸收障礙 → →尿液中氨基酸含量升高→ →尿路結(jié)石臨床表現(xiàn) 尿路結(jié)石引起尿路感染和絞痛等癥狀,先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良癥（congenital glucose-galactose malasorption）遺傳學(xué) AR發(fā)病機(jī)制 小腸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖、半乳糖的膜載體蛋白異常