原發(fā)性肝癌的基因治療進展

1、原發(fā)性肝癌的基因治療進展原發(fā)性肝癌的基因治療進展ProgressofgenetherapyinPHC湯勇，周訓(xùn)平，王曉芹勇，周訓(xùn)平，王曉芹（第三軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室，重慶400038）[關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞]原發(fā)性肝癌；基因治療；RNA干擾[中圖分類號中圖分類號]R[文獻標(biāo)識碼文獻標(biāo)識碼]B[文章編號文章編號]16725042(2009)03000000[基金項目基金項目]第三軍醫(yī)大學(xué)訓(xùn)練部創(chuàng)新基金（2008）[收稿日期收稿日期]20090

2、120[修回日期修回日期]20090216原發(fā)性肝癌(Primaryhepaticcarcinoma，PHC)是常見的惡性腫瘤之一。目前對PHC主要治療方法有手術(shù)治療、放療、化療以及綜合治療等，然而治療效果并不理想。隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基因治療技術(shù)在腫瘤的治療中具有廣闊的前景?；蛑委煹姆绞接袃深?，一類為基因矯正和置換，即將缺陷基因的異常序列進行校正，對缺陷基因行精確的原位修復(fù)；另一類為基因增補，不去除異?；?，而是通過外

3、源基因的非定點整合，使其表達正常產(chǎn)物，從而補償缺陷基因的功能，達到治療目的的一種方法。本文就原發(fā)性肝癌的基因治療進展綜述如下。1反義基因治療反義基因治療肝癌的發(fā)生、發(fā)展過程中許多癌基因及生長因子的基因產(chǎn)物大量表達，應(yīng)用反義核酸在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平阻斷某些基因的異常表達，以期阻斷癌細(xì)胞內(nèi)的異常信號傳導(dǎo)，使癌細(xì)胞進入正常分化軌道或引起細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤的生長。反義基因包括反義RNA、反義DNA和核酶3類。根據(jù)堿基互補的原理，利用與目標(biāo)基

4、因特定序列互補的短鏈核苷酸片段來封閉目標(biāo)基因表達，或利用核酶與相應(yīng)的mRNA結(jié)合使其降解，均可達到基因治療的目的。Wang等[1]利用AFP反義寡核苷酸治療體外和裸鼠的SMMC7721肝癌模型取得了明顯的抗癌作用，減少了AFP的表達，抑制SMMC7721細(xì)胞的增生。有研究顯示[2]，引用反義胰島素養(yǎng)生長因子(InsulingrowthfactI，IGFI)寡核苷酸轉(zhuǎn)染人肝癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞的凋亡陽性指數(shù)明顯增加，并且被轉(zhuǎn)染的癌細(xì)胞的C

5、EA和AFP的分泌下降，表明反義IGFI寡核苷酸可以抑制肝癌細(xì)胞的增殖、促進分化并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。2自殺基因治療自殺基因治療某些病毒、細(xì)菌等原核生物含有一類基因，其編碼的酶能將原來無毒的藥物前體轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的代謝物而殺傷宿主細(xì)胞，這類基因稱為“自殺基因”。這種特有的轉(zhuǎn)換酶基因自殺基因?qū)塍w內(nèi)后，利用其產(chǎn)生的酶將無毒或低毒的藥物前體轉(zhuǎn)成細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物，從而殺死腫瘤細(xì)胞，近年來顯示出良好的應(yīng)用前景。目前常用針對肝癌基因治療的有單

6、純病毒Ⅰ型胸苷嘧啶激酶戊環(huán)鳥苷系(HSVTKGCV)和胞嘧啶脫氨酶5氟胞嘧啶(CD5Fc)等系統(tǒng)。有研究表明[3]，將“自殺基因”單純皰疹病毒胸腺嘧啶激酶(HerpesSimplexVirusThyineKinease，HSVTK)轉(zhuǎn)染腫瘤組織，則該細(xì)胞的HSVTK將前體藥Gancyclovir(GCV)轉(zhuǎn)化為對分裂細(xì)胞有殺傷作用的代謝產(chǎn)物，特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，對肝細(xì)胞肝癌在體外有一定的療效。Won等[4]通過單純皰疹病毒將AFP反轉(zhuǎn)剪

7、接靶RNA構(gòu)成酶導(dǎo)入肝癌細(xì)胞，取代HCC高效表達AFP的RNA殘基，結(jié)果明顯延緩腫瘤細(xì)胞生長并降低了細(xì)胞中表達AFP的RNA水平。3免疫基因治療免疫基因治療的表達，達到抑制腫瘤生長的作用，為惡性腫瘤的基因治療提供了新的技術(shù)方法。除了上述介紹的六種比較經(jīng)典的基因治療方法外，近年又出現(xiàn)了一些新的基因治療方法。有專家設(shè)想利用超聲微氣泡介導(dǎo)目的基因進入靶組織的靶胞內(nèi)[11]，可以達到靶向性、可控性轉(zhuǎn)導(dǎo)基因治療的目的，有望成為有實用價值的臨床基因

8、治療技術(shù)。還有專家認(rèn)為不同的基因治療策略聯(lián)合應(yīng)用可相互協(xié)同，常采用免疫基因和自殺基因的聯(lián)合治療[12]，在增強機體抗腫瘤免疫能力同時直接殺傷腫瘤細(xì)胞，達到根治腫瘤、防止轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的目的。7展望展望目前肝癌的基因治療策略已有很大發(fā)展，具有廣闊的應(yīng)用前景，而早期臨床證據(jù)和臨床實驗表明，基因作為一種藥物有重要的地位，將來的發(fā)展方向主要集中在下列幾方面：①尋找轉(zhuǎn)染效率高、基因容量高、毒性小的基因治療載體。近年來，利用超聲對比劑微泡作為基因載體并

9、用超聲技術(shù)處理，提高轉(zhuǎn)染率已取得成功[1315]；②開發(fā)基因，實現(xiàn)可調(diào)控的基因轉(zhuǎn)染系統(tǒng)，以期提高在肝癌組織中的表達陽性率，進行更加精確的基因治療；③設(shè)計更具靶向性和安全性的基因轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，尋找肝癌特異轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件，從而使外源基因能夠持續(xù)、穩(wěn)定和特異表達，真正實現(xiàn)肝癌的基因治療從動物實驗轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用，將是肝癌基因治療的主要研究方向。盡管還存在很多需要解決的問題，但隨著分子生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，我們相信肝癌的基因治療終將會廣泛地應(yīng)用于臨床。

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