藥化利尿藥與降血糖藥

1、利尿藥與降血糖藥物Diuretics & Synthetic Hypoglycemic Drugs,.2.,從磺酰胺類的化合物發(fā)展而來 --磺胺類利尿藥 --磺胺類降血糖藥物,氫氯噻嗪 甲苯磺丁脲,.3.,§1. 口服降血糖藥 Oral Hypoglycemic Drugs,糖尿?。―iabetes Mellitus）：胰島素分泌不足或作用降低導致的碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血

2、糖為主要表現(xiàn)的一組綜合征。嚴重時可發(fā)生酮癥酸中毒并發(fā)急性感染、肺結(jié)核、動脈粥樣硬化、腎臟和視網(wǎng)膜等微血管病變及神經(jīng)病變.“三多一少”:多尿、多飲、多食，消瘦,.4.,糖尿病分類,1980年WHO將糖尿病分為：I型糖尿?。ㄔl(fā)性糖尿病） –胰島素依賴型糖尿?。↖nsulin dependent diabetes mellitus）II型糖尿病（90%) –非胰島素依賴型糖尿病NIDDM 約90%以上的糖尿病人屬N

3、IDDM主要治療手段：口服降糖藥,,.5.,胰島素分泌不足,,,,,糖利用障礙,組織蛋白分解↑,脂肪動員↑,糖氧化分解↓,,,血糖↑,,,能量不足,糖尿,饑餓感,高滲性利尿,,,,,多尿,多食,,體重減輕,,,脫水,,多飲,,脂肪分解↑,,酮體生成↑,,酮血癥,,,,,酮尿,昏迷,酸中毒,口渴,.6.,.7.,口服降糖藥的作用機制,①改變營養(yǎng)物質(zhì)在胃腸道的吸收②增加胰島素分泌量和速度③抑制肝糖產(chǎn)生④增加胰島素敏感性⑤增加非胰島

4、素介導的糖代謝,.8.,口服降血糖藥,磺酰脲類（Sulfonylureas）： 甲苯磺丁脲、格列本脲 雙胍類（Biguanides）： 二甲雙胍、苯乙雙胍 α-葡萄糖苷酶抑制劑： 阿卡波糖,.9.,1.酰脲類,發(fā) 現(xiàn)1942年，Janbon等用磺胺異丙基噻二唑治療傷寒?。↖PTD），病人出現(xiàn)低血糖反應1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作為降糖藥使用因骨髓抑制及

5、肝毒性而停用,.10.,同類藥物,第一代 P349,氯磺丙脲 醋磺己脲 妥拉磺脲,特點：具苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu) 苯環(huán)及脲基末端帶有不同取代基 –導致藥物的作用強度及持續(xù)時間存在差別代謝方式是苯環(huán)上磺?；鶎ξ坏难趸?.11.,氯磺丙脲的對位Cl 不易代謝失活，t1/2較長,Acetohexamide對位羰基在肝臟被還原成仲醇 –使降糖作用增強2.5倍，作用時

6、間延長,Tolazamide二步氧化成羧酸失活 –代謝中間體羥基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，作用時間較長,,,.12.,第二代： 70s 降糖作用更好、副作用更少，因而用量較小結(jié)構(gòu)特點：苯環(huán)上磺?；膶ξ灰胼^大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈脲基末端都帶有脂環(huán)或含氮脂環(huán)代謝：脂環(huán)氧化羥基化失活,格列齊特 格列波脲 格列本脲,.13.,格列本脲（Glibenclamide）代謝特點P351,代謝產(chǎn)

7、物（環(huán)己環(huán)） –反式-4-羥基格列本脲和順式-3-羥基格列本脲 代謝產(chǎn)物仍有生物活性 –腎功能不良者因排除減慢可能導致低血糖，尤其老年患者要慎用,.14.,新一代磺酰脲類口服降糖藥,第三代：格列美脲Glimepiride 特別適用于對其它磺酰脲類失效的糖尿病人降糖效果與格列本脲相似，用量較小，更安全,.15.,甲苯磺丁脲 Tolbutamide P347,化學名：4-甲基-N-[(丁氨基)羰基]苯

8、磺酰胺 ，又稱甲磺丁脲理化性質(zhì)：酸性（磺酰脲結(jié)構(gòu)），可溶于NaOH溶液鑒定：P328 脲在酸性液中受熱易水解→對甲苯磺酰胺↓ → 用NaOH溶液加熱： –產(chǎn)生正丁胺（臭味）,,,,,Na,.16.,作用機制：刺激胰島素分泌，減少肝臟對胰島素的清除 特異性地抑制胰島β細胞上的K＋ -ATP通道，使其關(guān)閉，β細胞去極化，鉀通道關(guān)閉，K＋停止內(nèi)流，鈣通道打開，Ca2+內(nèi)流，從而促進胰島素分泌 .長期使用能改善外周組

9、織胰島素敏感性 增加胰島素受體數(shù)量； 增加胰島素與其受體的結(jié)合.減少肝糖產(chǎn)生 增加肌肉細胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運； 增加糖原合成酶的活性.,.17.,代謝：與血漿蛋白結(jié)合，在肝臟氧化而失活；主要由腎臟排出. －－肝、腎功能不良者忌用作用：用于治療輕中度II型糖尿病–尤其是老年糖尿病人降糖作用較弱，但安全有效 – 罕有急性毒性作用.,.18.,符合格列本脲的描述是（

10、 ）A. 含磺酰脲結(jié)構(gòu)，具有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液B. 結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解C. 屬第二代磺酰脲類口服降糖藥D. 為長效磺酰脲類口服降糖藥E. 在體內(nèi)不經(jīng)代謝，以原形排泄,√,√,√,√,ABCD,.19.,下列有關(guān)甲苯磺丁脲的敘述不正確的是A. 結(jié)構(gòu)中含磺酰脲，具酸性，可溶于氫氧化鈉溶液，因此可采用酸堿滴定法進行含量測定B. 結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解C. 可抑制?

11、-葡萄糖苷酶D. 可刺激胰島素分泌E. 可減少肝臟對胰島素的清除下列有關(guān)磺酰脲類口服降糖藥的敘述，不正確的是 A. 可水解生成磺酰胺類 B. 結(jié)構(gòu)中的磺酰脲具有酸性 C. 第二代較第一代降糖作用更好、副作用更少，因而用量較少 D. 第一代與第二代的體內(nèi)代謝方式相同 E. 第二代苯環(huán)上磺酰基對位引入了較大結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈,√,C,√,D,.20.,鹽酸二甲雙胍 P352Metformin Hydrochlo

12、ride,化學名： 1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽（N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamidehydrochloride） 又名甲福明結(jié)構(gòu)特點：雙胍母核；連接不同側(cè)鏈理化性質(zhì)： 1. 酸堿性:強堿性（pKa12.4） ，高于一般脂肪胺；鹽酸鹽1%水溶液的pH為6.68 ，呈近中性 2. 鑒別：顯氯化物的鑒別反應＿加10%Na3 (NO)Fe(CN)6-K3Fe(CN)6-10%NaO

13、H溶液，呈紅色檢查：雙氰胺（原料）檢查,,.21.,降糖機制：非促進胰島素的分泌，不同于與磺酰脲類增加葡萄糖的無氧酵解和利用 代 謝：吸收快，t1/2短（1.5~2.8h），幾乎全部以原形由尿排出；很少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合腎功能損害者禁用；老年人慎用 作用特點：Metformin的降糖作用弱于Phenformin 副作用小，使用安全，罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖；部分人有輕度胃腸反應應用：肥胖伴胰島素

14、抵抗的II型糖尿病首選,.22.,下列與Metformin Hydrochloride不符的敘述是具有高于一般脂肪胺的強堿性 水溶液顯氯化物的鑒別反應 可促進胰島素分泌 增加葡萄糖的無氧酵解和利用 肝臟代謝少，主要以原形由尿排出,√,C,.23.,§2.利尿藥Diuretics,利尿藥常作為抗高血壓用藥降低血容量 –排鈉利水長期服用利尿藥后，使β2受體密度下降40％， –使交感神經(jīng)所產(chǎn)生的血管收縮作

15、用的敏感性降低 –原發(fā)性高血壓患者的腎上腺β2受體可達正常人的2倍間接使細胞內(nèi)Na+降低 –阻止高血壓患者的鈉、鈣交換倒流——調(diào)節(jié)血壓,.24.,原尿生成示意圖原尿180L，Na+600g終尿1-2L，Na+3~5g,,.25.,作用機理：直接影響 – 影響K+、Na+、Cl -等各種電解質(zhì)的濃度和組成比例間接影響 – 作用于某些酶和受體 – 導致尿量增加 – 腎臟加快對尿的排

16、泄,.26.,利尿藥分類,根據(jù)作用機制分：（1）滲透性利尿藥：甘露醇、葡萄糖、蔗糖（2）碳酸酐酶抑制劑：乙酰唑胺，氫氯噻嗪（3）髓袢升支利尿藥：呋噻米，依他尼酸（4）保鉀利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯喋啶根據(jù)結(jié)構(gòu)分類：（1) 多羥基化合物：甘露醇、山梨醇（2) 有機汞類化合物：汞撒利（3) 磺酰胺類：氫氯噻嗪、呋噻米、乙酰唑胺（4) 含氮環(huán)化合物：氨苯蝶啶（5) 苯氧乙酸類化合物：依他尼酸（6) 甾環(huán)類化合物：螺

17、內(nèi)酯,.27.,呋噻米Furosemide P358,化學名：2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰胺)-4-氯苯甲酸 5-(Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino] benzoic acid 又名：速尿，利尿磺胺結(jié)構(gòu)特點：Cl 和SO2NH理化性質(zhì)：具有酸性，pKa 3.9，酸性比噻嗪類強（COOH和磺酰氨基）鑒別反應：鈉鹽水溶液，加CuSO4試液生成綠色銅

18、鹽沉淀 可水解后，重氮化偶合,,5,.28.,作用機理：完全無碳酸酐酶的抑制作用，為5-磺酰胺取代鄰氨基苯甲酸的衍生物作用腎臟髓質(zhì)升支部位，強抑制重吸收也影響近曲小管和遠曲小管,.29.,代謝：大多以原形排泄，僅有少量的代謝物 –多發(fā)生在呋喃環(huán)上作用特點：促NaCl排泄作用為噻嗪類利尿藥的8到10倍。作用時間較短（6~8h）不但有排Na+和Cl-的作用而且還有排K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用

19、.應用：能有效治療心因性水腫、肝硬化引起的腹水、腎性浮腫。有溫和的降低血壓的作用。不良反應：體液和電解質(zhì)的失衡；高尿酸癥；胃腸道反應,.30.,發(fā)現(xiàn)：磺胺化合物有利尿作用間位再引入磺酰胺基團后 – 排Na+ 和Cl-的作用顯著↑在苯核上引入Cl 和NH2后，可進一步增加活性 – 弱的碳酸酐酶抑制劑當NH2被?；?，利尿作用增強，當以甲酸?；笠馔獾丨h(huán)合成苯并噻二嗪類,,氫氯噻嗪 Hydrochlo

20、rothiazide P360,化學名：6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，雙氫克尿塞6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide,.31.,噻嗪類利尿藥SAR P361,噻嗪類利尿藥由雜環(huán)苯并噻二嗪與一個磺酰胺基組成，一系列的在2, 3, 6 位引入不同基團而得。噻嗪類也可以看成磺酰胺

21、類利尿藥，該類藥物是在對有利尿作用的4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺的構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)的。,.32.,利尿活性強度與藥物的脂溶性有關(guān)，脂溶性越大則活性越大。 1) 苯并噻嗪環(huán)上的取代基對利尿作用影響很大。磺酰胺基為利尿作用必要基團，且位于7－療效最好，磺酰胺上H被R取代活性降低?；酋；梢员煌?。2) 6-H被吸電子基團CF3 或X 取代，脂溶性↑，利尿作用↑。6-H不被取代或被NH2 取代，活性喪失或弱。3) 6

22、-Cl 須與7-SO2NH2處于鄰位，若變化作用消失4) 3, 4位雙鍵飽和，作用↑，3-親脂性取代基（如R、環(huán)烷基、氯代烷基、芳烷基、SH等）,活性↑ 。5) 2, 3為分別用CH3和XR雙取代時，活性更大,,,,,.33.,類似藥物 P364,喹唑啉酮衍生物有利尿作用，副作用也相同,美托拉宗,喹乙宗,,,.34.,34,理化性質(zhì)：1，酸性：pKa (HA)= 7.0， 9.2，易溶于堿水溶液(NaOH和氨水、有機堿和正

23、丁胺）* 磺酰基的吸電子效應? 思考：pKa (HA)= 7.0， 9.2分別屬于哪一個結(jié)構(gòu)？,.35.,2，固體穩(wěn)定： r.t.貯存5年，未見顯著降解; △至230℃2hr，僅見顏色略變黃色,其它物理性質(zhì)未有顯著變化 對日光穩(wěn)定，但不能在強光下曝曬3，水解性：t、pH4，鑒別反應：(間接鑒定芳伯氨基)水解為芳香胺化合物重氮化反應后，和酚或芳胺發(fā)生偶合,,.36.,作用：抑制Na+和Cl -的重吸收

24、 –有輕微的抑制K+和HCO3-的重吸收作用治療：各種水腫及高血壓。不良反應：長期使用可發(fā)生缺鉀（與KCl合用）過敏反應、胃刺激、惡心、電解質(zhì)失衡（如低血鉀、低氯堿中毒）與噻二唑類藥物具有交叉過敏反應,.37.,乙酰唑胺 Acetazolamide P362,發(fā)現(xiàn)：磺胺的副作用現(xiàn)象： – 凡服用磺胺的動物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高 – 食用過磺胺的母雞易產(chǎn)軟殼蛋（母雞無足夠的CaCO3）

25、解釋：磺胺基團與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似，可競爭性抑制機體內(nèi)的碳酸酐酶,.38.,Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍1953 始用于臨床為第一個非汞利尿劑可口服，使用時間長達8~12hr，利尿作用有限不良反應發(fā)生代謝性酸中毒–長時間使用碳酸酐酶抑制劑，使尿液更堿化–體液酸性上升作用：目前主要治療青光眼。,.39.,保鉀利尿藥,鹽皮質(zhì)激素的完全拮抗劑—--螺內(nèi)酯 P364Spironolaton

26、e （如醛固酮）有抑制排鉀和重吸收鈉的作用理化性質(zhì)：加硫酸呈紅色（共軛系統(tǒng)增大）；與異煙肼在甲酸中得黃色產(chǎn)物結(jié)構(gòu)特點：孕甾、內(nèi)酯、乙酰硫酯代謝：脫乙酰硫基→坎利酮（有活性）、內(nèi)酯開環(huán)（無活性）,.40.,螺內(nèi)酯和異煙肼在甲酸溶液中反應生成可溶性黃色產(chǎn)物，這是因為螺內(nèi)酯含有　 結(jié)構(gòu) A. 10位甲基 B. 3位氧代 C. 7位乙酰巰基 D. 17位螺原子

27、 E. 21羧酸,√,.41.,氨苯喋啶屬于哪一類利尿藥 A.磺酰胺類 B.多羥基類 C.有機汞類 D.含氮雜環(huán)類 E.抗激素類,√,.42.,在堿性溶液中的分解產(chǎn)物可發(fā)生重氮偶合反應的藥物有： A. HydrochlorothiazideB. Acetazolamide C. SpironolatoneD. Furosemide下述哪一種疾病不是

28、利尿藥的適應癥 A. 高血壓 B. 青光眼 C. 尿路感染 D. 腦水腫 E. 心力衰竭性水腫配伍選擇： A. TolbutamideB. Glibenclamide C. 兩者均是 D. 兩者均不是1. ?-葡萄糖苷酶抑制劑 （ ）2. 第一代磺酰脲類口服降糖藥（ ）3. 第二代磺酰脲類口服降糖藥（ ) 4. 主要代謝方式是苯環(huán)上磺酰基對位的氧化（