藥理學(xué)46抗惡性腫瘤藥

1、,第四十六章 抗惡性腫瘤藥Antineoplastic Drugs,惡性腫瘤：死亡率排名第二,兒童腫瘤發(fā)病率在逐漸升高。在5-10歲兒童中，惡性腫瘤在造成死亡病種中排名第一位。,提高腫瘤防治水平和尋找治療腫瘤的新方法已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所面臨的最大挑戰(zhàn)。,惡性腫瘤:人類死亡的元兇現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的重要挑戰(zhàn)之一,,,,良性,惡性,腫瘤(tumor),Carcinoma癌,Sarcoma 肉瘤,Leukemia 白血病,癌癥

2、(cancer),Cancer,惡性腫瘤病因?qū)W研究與抗癌新機(jī)制,發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞周期的關(guān)鍵分子調(diào)節(jié)機(jī)制——,1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK);3. Timothy Hunt (1943-, UK),2001年 Nobel 生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者,細(xì)胞周期控制點(diǎn)學(xué)說(shuō)（check point）,,,tumor suppressor gene,Oncogen

3、e,,+,,-,Genes,增殖基因被開啟或激活,抑癌及分化基因被關(guān)閉或抑制,無(wú)限增殖狀態(tài),Inhibiting the formation of blood vessels,Angiogenesis:Cancer cells — growth factors — endothelial cells — form new vessels,Dr. Folkman’s War: Angiogenesis

4、 and the struggle to defeat cancer,惡性腫瘤治療的新藥物 腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥 腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥（如維A酸） 新生血管生成抑制藥（Avastin，04-02-26） 抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥（如干擾素、Gleevec） 腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥 納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）,惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法 ? 手術(shù) ? 放療 ? 化療（藥物治療）

5、 ? (中醫(yī)治療),里程碑 ---------------------------------------------- 1940s 鹽酸氮芥治療淋巴瘤 1950s 環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶 1970s 順鉑、阿霉素 1990s 紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 2000s 靶向治療 ----------------------------------------------,人類用藥治療惡性腫瘤已有數(shù)千年歷史，先后篩選了50～6

6、0萬(wàn)種藥物，現(xiàn)在臨床有用的藥物有50余種，是手術(shù)治療與放射療法的合理補(bǔ)充,惡性腫瘤化療史,化療適應(yīng)證 ? 造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤 ? 某些化療效果好的實(shí)體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌 ? 實(shí)體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療，或有復(fù)發(fā)和播散者 ? 實(shí)體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者,第一節(jié) 抗惡性腫瘤藥的藥理作用機(jī)制,一、抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制二、抗腫瘤作用的生物化學(xué)

7、機(jī)制,增殖期細(xì)胞數(shù)增長(zhǎng)比率=（GF） 　 總細(xì)胞數(shù)GF大：對(duì)化療藥物敏感GF小：對(duì)化療藥物不敏感,,2.非增殖細(xì)胞群 對(duì)藥物不太敏感，是復(fù)發(fā)根源（G0期）,（一）細(xì)胞增殖類群1.增殖細(xì)胞群：按指數(shù)分裂繁殖,細(xì)胞增殖周期分為四期,腫瘤細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué),SDNA合成期,,G2分裂前期,,M分裂期,,無(wú)增殖力細(xì)胞,,G0靜止期,,G1合成前期,,,,,（二）根據(jù)細(xì)胞增殖周期的藥物分類1. 周

8、期非特異性藥物(CCNSA)：殺增殖周期各期細(xì)胞及G0期細(xì)胞 ，如： 多數(shù)烷化劑、多數(shù)抗癌抗生素、氮芥、絲裂霉素等2. 周期特異藥物（CCSA）： 對(duì)增殖周期某期有較強(qiáng)作用，對(duì)G0期細(xì)胞不敏感，如：抗代謝藥：S期長(zhǎng)春堿類：M期,干擾核酸生物合成影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能調(diào)節(jié)激素平衡,2. 抗腫瘤藥作用的生化機(jī)制,第二節(jié)常用的抗惡性腫瘤藥,抗腫瘤藥的分類,根據(jù)

9、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分,,烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺 抗代謝藥：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羥基 脲，阿糖胞苷 抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素 抗腫瘤植物成分藥：長(zhǎng)春新堿，喜樹堿 激素類藥：地塞米松，他莫昔芬 其它藥物：順鉑，門冬酰胺酶，干擾素,一、烷化劑具有活潑的烷化基團(tuán)與DNA或蛋白質(zhì)中的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，使DNA鏈斷裂在復(fù)制時(shí)，使堿基配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害,1.本無(wú)烷

10、化活性，在體內(nèi)經(jīng)P450代謝成有活性的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生烷化2.惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤3.不良反應(yīng)：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次給藥、利尿藥、應(yīng)用美司鈉）,環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）,二、抗代謝藥,干擾核酸代謝的藥物：主要作用于S期抗葉酸類：甲氨喋呤，阿糖胞苷；抗嘌呤類：6-MP；抗嘧啶類：5-FU；核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲；,,甲氨蝶呤（ methotrexate

11、, MTX ）,藥理作用：又名氨甲蝶呤, 化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，延緩G1-S期，將細(xì)胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過(guò)血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性密切相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測(cè)毒性。,臨床應(yīng)用：兒童急性白血病絨癌、惡性葡萄胎骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌頭頸部腫瘤其他：鞘內(nèi)注射,不良反應(yīng)：骨髓抑制消化道癥狀肝、腎功能損害生殖功

12、能減退（少數(shù)）色素沉著、脫發(fā)、皮疹及剝脫性皮炎（偶見）局限性肺炎、骨質(zhì)疏松性骨折（偶見）,預(yù)防：甲酰四氫葉酸,藥理作用：本身無(wú)抗腫瘤活性，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為 5F-dUMP，抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止dUMP甲基化生成dTMP ，從而影響DNA合成，造成細(xì)胞死亡；5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，對(duì)其它各期細(xì)胞也有抑制用。,5-氟尿嘧啶（5-FU）,臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)：主要用于治療實(shí)體

13、瘤，特別是對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對(duì)卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，重者血性腹瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等。因刺激性可致靜脈炎或動(dòng)脈內(nèi)膜炎。偶見肝、腎功能損害?！笆肿憔C合征”,腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤藥。體內(nèi)在HGPRT作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成。兒童急淋白血病緩解期的維持治療。大劑量用于治療絨毛

14、膜上皮癌有一定療效。不良反應(yīng)多見胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙。偶見高尿酸血癥。,巰嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）,影響微管蛋白的藥物： 長(zhǎng)春新堿類（阻止微管蛋白聚合） 紫杉醇、紫杉特爾（阻止微管解聚藥）干擾核糖體功能：三尖杉酯堿類?？鼓[瘤抗生素：博來(lái)霉素類、阿霉素,三、天然產(chǎn)物及其衍生物,長(zhǎng)春堿 (VLB)、長(zhǎng)春新堿(VCR),藥理作用,長(zhǎng) 春 花,機(jī)制：影響微管裝

15、配和紡錘絲形成??有絲分裂停止 細(xì)胞周期特異性藥物：M期,治療播散性非精原細(xì)胞睪丸癌 VLB與順鉑和博來(lái)霉素聯(lián)合應(yīng)用，首選急性淋巴細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌 VCR與潑尼松合用對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病緩解率達(dá)90%。,臨床應(yīng)用,兩者區(qū)別VLB的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。VCR的主要毒性：神經(jīng)毒性。不引起嚴(yán)重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的藥物聯(lián)合應(yīng)用。VCR神經(jīng)毒性比VLB嚴(yán)重，為限制劑

16、量的主要因素。,被剝皮的紅豆杉在流淚南方周末 ? 觀察版2001-10-18,轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；過(guò)敏反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變。,紫杉醇 (paclitaxel),四、影響體內(nèi)激素平衡的藥物,乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢腫瘤和甲狀腺癌等都與相應(yīng)激素失調(diào)有關(guān)。治療：用激素或其拮抗劑調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，可抑制這些腫瘤生長(zhǎng)，而且無(wú)骨髓抑制等不良反應(yīng)。缺點(diǎn)：激素作用廣泛，副作用較多 ? 糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋 ? 雌激素：

17、前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌 ? 雄激素：晚期乳腺癌,五、其他,三氧化二砷維A酸,化療的兩大障礙? 毒性反應(yīng)? 耐藥性,第三節(jié) 抗惡性腫瘤藥應(yīng)用中的常見問(wèn)題,一、毒性反應(yīng),1. 近期毒性 （1）共有反應(yīng)（早） ? 骨髓抑制：除激素類、博來(lái)霉素、門冬酰胺酶外 ? 消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐 ? 脫發(fā),,（2）特有反應(yīng)（晚）,心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿呼吸系統(tǒng)毒性：博來(lái)霉素、白消安、

18、CTX肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類腎和膀胱毒性：CTX、順鉑神經(jīng)毒性：長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶過(guò)敏反應(yīng)：博來(lái)霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇,2. 遠(yuǎn)期毒性,? 第二原發(fā)性惡性腫瘤 ? 不育和致畸,二、耐藥性,? 天然耐藥性 (natural resistance)? 獲得性耐藥性 (acquired resistance)? 多藥耐藥性 (MDR）,三、聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤藥物,目的：1.↑抗瘤效果2.

19、↓藥物毒副作用3.↓耐藥瘤株產(chǎn)生,原則,1. 從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)出發(fā)進(jìn)行設(shè)計(jì) - 將作用于不同時(shí)相的藥物合用，在不同環(huán)節(jié)上 殺滅腫瘤； - 交替應(yīng)用周期非特異性藥物和周期特異性藥物。2. 從抗腫瘤藥物的抗瘤機(jī)制進(jìn)行設(shè)計(jì) 應(yīng)用不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物以增強(qiáng)療效3. 從減低藥物的毒性出發(fā)設(shè)計(jì) 骨髓抑制毒性大的藥物應(yīng)與毒性小的合用。,4. 從抗瘤譜進(jìn)行設(shè)計(jì) 根據(jù)抗瘤譜的不同來(lái)選擇藥物5