2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、芥子氣(簡稱SM)即二氯二乙基硫醚,是一種典型的糜爛性化學(xué)戰(zhàn)劑,被禁止化學(xué)武器組織(OPCW)嚴(yán)格控制和禁用。由于其制備簡單,使用門檻低,難防難治,極易用于戰(zhàn)爭、恐怖襲擊等,對人民的健康安全造成了極大地威脅。SM暴露生物體后,具有廣泛的毒性,中毒損傷機(jī)制復(fù)雜,其具體的毒理作用機(jī)制至今還未闡明。目前普遍認(rèn)為DN A烷基化損傷及斷裂是其生物毒性最直接、最重要的始發(fā)機(jī)制。因此,DNA加合物成為SM中毒后最重要的內(nèi)暴露指標(biāo),是國內(nèi)外研究SM中毒

2、后體內(nèi)損傷機(jī)制的熱點(diǎn)。
  課題組前期研究結(jié)果表明,SM暴露后在體內(nèi)迅速發(fā)生氧化反應(yīng),其中大部分(約90%)轉(zhuǎn)化為芥子亞砜(SMO),SMO會逐步氧化成芥子砜(SMO2), SMO2可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為的二乙烯砜(DVS)。已有報道,DVS屬劇毒分子,其毒性高于SM,并且具有類SM的糜爛性和高反應(yīng)活性。但目前圍繞其開展的毒理研究工作較少,有關(guān)DVS的DN A損傷效應(yīng)研究更是尚未見有文獻(xiàn)報道。
  本文以SM的重要氧化代謝產(chǎn)物DVS

3、為研究對象,詳細(xì)研究其與體內(nèi)重要活性分子,包括谷胱甘肽(GSH)、嘌呤、核苷和 DNA等形成加合物的特性和能力,闡述DVS對機(jī)體造成氧化損傷和基因損傷的分子基礎(chǔ),進(jìn)而揭示其對SM系列損傷效應(yīng)的貢獻(xiàn),回答SM代謝產(chǎn)物是否具有二次損傷效應(yīng)的疑問,為溯源芥子氣中毒和開展醫(yī)學(xué)干預(yù)提供新思路。
  主要研究內(nèi)容如下:首先設(shè)計和優(yōu)化合成路線,制備系列新加合物;進(jìn)而采用 HPLC-MS/MS、NMR等技術(shù)對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定,在此基礎(chǔ)上建立有效的

4、LC-MS/MS方法,詳細(xì)考察 DVS及其二相代謝產(chǎn)物形成的 DNA加合物在動物體內(nèi)各組織的分布情況及時效關(guān)系,為更準(zhǔn)確闡述SM中毒損傷機(jī)制提供重要理論依據(jù)。
  第一章為前言。詳細(xì)介紹了SM的相關(guān)理化性質(zhì)及其在體內(nèi)包括氧化水解途徑、結(jié)合途徑在內(nèi)的多種代謝途徑。重點(diǎn)闡述了SM在體內(nèi)的氧化代謝途徑及重要代謝產(chǎn)物DVS的來源及其毒性和損傷機(jī)制,明確DVS的毒性高于SM且能誘導(dǎo)產(chǎn)生基因毒性,圍繞DVS提出研究目標(biāo)和研究內(nèi)容。
  

5、第二章是參考品制備和鑒定。以SM為起始原料,經(jīng)過兩次“串聯(lián)氧化”反應(yīng)和一步“脫氯”反應(yīng),方便高效的獲得了 DVS。在此基礎(chǔ)上,通過優(yōu)化反應(yīng)底物,簡化分離純化條件,首次制備了5種新的 DVS-嘌呤加合物和2種GSH-DVS-嘌呤加合物。并采用 HPLC-MS/MS、NMR、HPLC、GC-MS等技術(shù)對加合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證及純度分析。
  第三章為體外D VS反應(yīng)特性考察及D VS-DN A加合物檢測方法建立。在體外溶液中重點(diǎn)考察了DV

6、S與嘌呤堿基(腺嘌呤、鳥嘌呤)、脫氧核苷(腺苷、鳥苷)、DN A在近生理條件下形成加合物的特性及機(jī)理,進(jìn)而建立有效的DVS-DN A加合物的LC-MS/MS檢測方法,完成染毒HaCaT細(xì)胞內(nèi)的DNA加合物的檢測。檢測結(jié)果顯示,水體系中DVS能與DNA形成五種加合物,具體是N3-HESVA, N7-HESVG,N3-AHESEHG-N7,N7-GHESEHG-N7,N3-AHESEHA-N3。而染毒細(xì)胞內(nèi)僅檢測到四種DNA加合物并非五種,

7、未檢測到N3-AHESEHA-N3,從而確證了DVS對DN A存在損傷效應(yīng)。
  第四章是D VS染毒動物體內(nèi)D VS-DN A加合物的確證及組織分布研究。建立了DV S靜脈染毒S D大鼠模型,在暴露后不同時間點(diǎn)采集重點(diǎn)臟器組織,如肝、脾、肺、腎、腦等,定量檢測D VS-DN A加合物的含量分布,考察D VS損傷水平及毒性特點(diǎn)。結(jié)果表明,染毒動物實驗結(jié)果與細(xì)胞實驗一致,僅檢測到四種DNA加合物。相比于SM,DVS形成加合物的種類和

8、豐度存在顯著差異,對臟器的持續(xù)損傷能力更強(qiáng),部分DN A加合物可在體內(nèi)存在數(shù)天,組織分布不顯著。
  第五章進(jìn)一步研究了DV S二相代謝產(chǎn)物DVS-GS H與DN A加合反應(yīng)特性。重點(diǎn)考察了DVS與GSH、DVS-GSH與DNA在近生理條件下體外的反應(yīng)加合情況,結(jié)果表明在水溶液中 DVS與 GSH的反應(yīng)活性顯著高于 SM,且生成的DVS-GSH單加合物也具有較高的反應(yīng)活性,可與 DNA的腺嘌呤和鳥嘌呤生成系列新的加合物(GSH-D

9、VS-Ade、GSH-DVS-Gua),且前者加合物的豐度比高于后者,因此DVS的二相代謝產(chǎn)物DVS-GS H對DN A的損傷效應(yīng)也值得關(guān)注。
  綜上所述,本論文完成SM氧化代謝物DVS系列 DNA加合物參考品的制備,建立了 DVS-DNA加合物的 LC-MS/MS方法,完成染毒細(xì)胞內(nèi) DVS-DNA加合物的鑒定及染毒動物體內(nèi)DVS-DN A加合物的組織分布研究,并初步探討了DVS的二相代謝產(chǎn)物(DVS-GSH)對DNA的損傷效

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