HIV-1蛋白酶抑制劑解離速率常數的定量預測及解離機理研究.pdf

1、藥物與受體結合與解離動力學性質是影響藥效的重要因素。然而截止目前，對藥物與受體結合與解離動力學性質的定量預測研究尚不多見。論文以HIV-1蛋白酶抑制劑(Protease Inhibitors,PIs)為研究對象，采用定量構效關系(Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR)、分子對接(Molecular Docking)、分子動力學模擬(Molecular Dynamics,MD)

2、等計算模擬方法，對小分子抑制劑與HIV-1蛋白酶結合的熱力學和動力學性質進行了定量預測與解離機理研究。論文研究結果可為HIV-1 PIs藥物研發(fā)以及解離機理研究提供重要的理論參考依據。
　　主要研究內容和結果：
　　①HIV-1蛋白酶抑制劑結合/解離速率常數的定量預測研究：采用3-D分子場Volsurf描述子以及物化性質類描述子對37個HIV-1 PIs進行結構表征，在此基礎上運用偏最小二乘(Partial Least Sq

3、uares,PLS)和支持向量機(Support Vector Machine,SVM)分別對解離速率常數（-log(koff)）、結合速率常數（log(kon)）以及解離平衡常數（-log(KD)）進行了QSAR研究。研究結果顯示：Volsurf方法可較好表征與小分子結合與解離相關的結構特征，所建立的構效關系模型既可準確預測解離平衡常數，亦可準確預測解離速率常數和結合速率常數，且三個模型具有較好的可解釋性和一致性。模型分析結果表明：9

4、個Volsurf描述子：BV31-OH2、BV12-OH2、Cw5-OH2、ID6-DRY、D23-DRY、HB1-O、W6、CP和D23-OH2是決定37個HIV-1 PIs與蛋白酶結合/解離動力學性質的主要因素。
　?、贖IV-1 PIs分子對接研究?；谝延蠬IV-1蛋白酶晶體結構(1AJX)，采用Surflex方法結合5種打分函數，對37個HIV-1 PIs進行了分子對接研究。研究結果顯示：5種打分函數的對接得分與解離平衡

5、常數無顯著相關性，且均不能準確預測抑制劑與HIV-1蛋白酶的結合自由能大小。推測可能的原因有如下兩點：1)分子對接無法考慮HIV-1蛋白酶Flap部分的構象變化；2)打分函數不能準確預測抑制劑與受體的疏水性相互作用。
　?、跦IV-1 PIs分子動力學模擬。以分子對接得分最高的構象為初始構象，對37個HIV-1蛋白酶復合物進行了MD模擬研究。研究結果顯示：經10ns的MD模擬，37個復合物體系在結構和能量上均達到了平衡狀態(tài)。對7個

6、臨床藥物復合物體系的最低能量構象分析結果顯示：藥物小分子與Asp25、Asp29和Asp30殘基的氫鍵作用，以及與Leu23、Ala28、Val32、Ile47、Ile50、Phe53、Pro81、Val82、Ile84、Leu23’、Ala28’、Ile47’、Ile50’、Pro81’、Val82’和Ile84’等殘基的疏水相互作用是影響親和活性的重要因素；此外，藥物與Flap區(qū)Ile47、Gly48、Gly49、Ile50、Ile

7、47’、Gly48’、Gly49’和 Ile50’等殘基的疏水作用對維持 Flap區(qū)封閉狀態(tài)具有重要意義。
　?、?7個HIV-1 PIs解離過程的拉伸動力學模擬(Steered molecular dynamics,SMD)研究?；贛D軌跡最后2ns的最低能量構象，對小分子抑制劑進行SMD研究?；赟MD拉伸軌跡，分別計算配體與受體關鍵殘基間的靜電相互作用、范德華相互作用以及總相互作用，得到表征解離過程的2880個相互作用指紋

8、圖譜描述子。在此基礎上，以解離速率常數為目標變量，采用向前逐步回歸結合 PLS回歸進行定量構效關系研究。研究結果顯示：僅采用5個描述子的最優(yōu)PLS模型的決定系數(R2)、3-fold交互驗證的決定系數(Q2)和外部預測的決定系數(R2pred)分別為0.749，0.742和0.834。經Y隨機排序驗證以及隨機重復取樣建模，結果表明模型具有較好的魯棒性和預測能力。研究結果表明：HIV-1蛋白酶A鏈Asp25、Ile47和Ile50以及B鏈