2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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文檔簡(jiǎn)介

1、目的:
  制備殼聚糖(CS)及羥丙基三甲基氯化銨殼聚糖(HACC)修飾的多西他賽(DTX)固體脂質(zhì)納米粒(SLNs),并研究其口服生物利用度的改善機(jī)制。
  方法:
  采用乳化溶劑揮發(fā)法,制備DTX固體脂質(zhì)納米粒(DTX-SLNs),隨后通過(guò)靜電吸附的方式對(duì)納米粒表面進(jìn)行CS及HACC修飾。對(duì)制得的三種固體脂質(zhì)納米粒(DTX-SLNs,CS-DTX-SLNs,HACC-DTX-SLNs)進(jìn)行理化性質(zhì)表征,考察納米粒

2、在模擬胃腸液中的穩(wěn)定性,考察納米粒在pH1.2及pH6.8介質(zhì)中的釋放行為,采用X射線衍射(XRD)、差式掃描量熱(DSC)及傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)等方法觀察藥物在納米粒中的變化。MTT法檢測(cè)三種納米粒對(duì)Caco-2細(xì)胞存活率的影響。建立Caco-2及FAE兩種單層細(xì)胞模型,通過(guò)倒置顯微鏡觀察細(xì)胞形態(tài)、測(cè)定跨膜電阻值、監(jiān)測(cè)模型兩側(cè)堿性磷酸酶的分化及免疫熒光等方法確證模型的建立。采用高效液相色譜(HPLC)、流式細(xì)胞儀、共聚焦及

3、熒光顯微鏡考察不同納米粒在兩種細(xì)胞模型上的攝取及轉(zhuǎn)運(yùn)??疾烊N納米粒對(duì)跨膜電阻及細(xì)胞緊密連接相關(guān)蛋白的作用。對(duì)HACC修飾納米粒進(jìn)行吸收機(jī)制的考察。隨后進(jìn)行三種納米粒在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià);利用小動(dòng)物成像儀觀察包裹香豆素6的納米粒(HACC-C6-SLNs)在大鼠體內(nèi)的組織分布,并對(duì)胃腸道組織進(jìn)行HE染色考察其組織安全性。
  結(jié)果:
  通過(guò)對(duì)DTX-SLNs的表面修飾及其理化表征,成功制得CS-DTX-SLNs及HACC

4、-DTX-SLNs。與CS-DTX-SLNs相比,HACC-DTX-SLNs在模擬胃腸液中能穩(wěn)定存在,且制得的三種納米粒對(duì)藥物的釋放具有一定的控釋效果。Caco-2及FAE單層細(xì)胞模型相關(guān)指標(biāo)測(cè)定結(jié)果表明,2種細(xì)胞模型均已成功建立。三種空白載體對(duì)Caco-2細(xì)胞生長(zhǎng)均無(wú)顯著影響。Caco-2細(xì)胞攝取HACC-DTX-SLNs的能力顯著大于DTX-SLNs和CS-DTX-SLNs,表明納米粒經(jīng)季銨鹽殼聚糖修飾后能促進(jìn)攝取。FAE單層膜型轉(zhuǎn)

5、運(yùn)納米粒的能力強(qiáng)于Caco-2單層模型。攝取機(jī)制研究表明,Caco-2細(xì)胞主要通過(guò)小窩蛋白途徑攝取HACC-C6-SLNs,網(wǎng)格蛋白及大胞飲途徑具有輔助作用。三種納米粒均對(duì)緊密連接相關(guān)蛋白具有一定的下調(diào)作用,HACC-SLNs對(duì)緊密連接的影響最顯著且這種下調(diào)作用具有可逆性。CS-DTX-SLNs和HACC-DTX-SLNs顯著降低 Caco-2單層細(xì)胞膜的TEER值,隨著納米粒的移除,TEER值逐漸恢復(fù)。藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明,與DTX對(duì)照

6、組相比,HACC-DTX-SLNs組AUC值增加2.45倍。胃腸道攝取結(jié)果顯示,HACC-C6-SLNs主要通過(guò)回腸段吸收進(jìn)入體內(nèi),且在Peyer’s結(jié)的吸收強(qiáng)于普通小腸段。組織安全性結(jié)果表明,納米粒對(duì)胃腸道黏膜沒(méi)有刺激性。
  結(jié)論:
  成功制備殼聚糖修飾多西他賽固體脂質(zhì)納米粒,其中HACC-DTX-SLNs穩(wěn)定性好,并顯著提高藥物口服生物利用度,其促吸收機(jī)制依賴于跨膜內(nèi)吞途徑、細(xì)胞旁路途經(jīng)及M細(xì)胞吞噬的共同作用。本研究

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