11β-羥基類固醇脫氫酶長(zhǎng)期活性生物標(biāo)記的研究及應(yīng)用.pdf

1、皮質(zhì)醇是維持生命的必需糖皮質(zhì)激素，可的松是皮質(zhì)醇的主要代謝物。機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)中的皮質(zhì)醇水平受到下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸和11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD)等多重方式的調(diào)節(jié)，其中HPA軸主要負(fù)責(zé)皮質(zhì)醇的分泌，11β-HSD負(fù)責(zé)皮質(zhì)醇的代謝，即皮質(zhì)醇與可的松之間的相互轉(zhuǎn)化。以往研究常用血液、唾液、尿液基質(zhì)中皮質(zhì)醇與可的松的比值（Rbcc，Rscc和Rucc）來(lái)評(píng)估11β-HSD的長(zhǎng)期活性。然而，唾液和尿液生物標(biāo)記僅能反映即

2、時(shí)狀態(tài)或短期的11β-HSD活性，不能可靠地反映長(zhǎng)期的11β-HSD活性;而且Rscc和Rucc主要反映唾液腺和腎臟內(nèi)2型11β-HSD活性，不能反映1型和2型11β-HSD整體活性。盡管Rbcc主要反映機(jī)體內(nèi)11β-HSD整體活性，但不能反映11β-HSD長(zhǎng)期活性。值得注意的是，頭發(fā)皮質(zhì)醇能夠反映HPA軸的長(zhǎng)期功能，且其主要來(lái)源于血液中游離皮質(zhì)醇的主動(dòng)運(yùn)輸或被動(dòng)擴(kuò)散。據(jù)此推測(cè)，頭發(fā)中Rcc(Rhcc)可能適合用以反映11β-HSD的長(zhǎng)

3、期活性和整體活性。因此，本文旨在探索Rhcc作為11β-HSD生物標(biāo)記的有效性、穩(wěn)定性和適用性。
　　首先，研究Rhcc作為11β-HSD生物標(biāo)記的有效性。通過(guò)檢驗(yàn)頭發(fā)中類固醇與唾液中類固醇的關(guān)聯(lián)性來(lái)驗(yàn)證頭發(fā)中類固醇的內(nèi)在生理來(lái)源主要為血液中自由類固醇的主動(dòng)運(yùn)輸或被動(dòng)擴(kuò)散。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，頭發(fā)中類固醇含量和唾液中類固醇含量線性相關(guān)顯著，這表明血液中自由類固醇的主動(dòng)運(yùn)輸或被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制是頭發(fā)中類固醇的主要內(nèi)在生理來(lái)源。此外，通過(guò)檢驗(yàn)Rhcc

4、與Rscc的關(guān)聯(lián)性來(lái)探索Rhcc反映的11β-HSD整體活性與Rscc反映的唾液腺中11β-HSD2活性之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Rhcc與Rscc線性相關(guān)顯著，其相關(guān)系數(shù)小于0.3。這可能是因?yàn)镽scc主要反映唾液腺中11β-HSD2的活性，而Rhcc可能反映機(jī)體內(nèi)11β-HSD1和11β-HSD2的綜合活性。
　　其次，研究Rhcc作為11β-HSD生物標(biāo)記的穩(wěn)定性。通過(guò)前測(cè)一后測(cè)的追蹤研究設(shè)計(jì)，以單點(diǎn)、單天Rscc和單天Rucc

5、為參照，驗(yàn)證Rhcc的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。單點(diǎn)Rscc是反映11β-HSD2活性的急性生物標(biāo)記，單天Rscc和Rucc是反映11β-HSD2活性的短期生物標(biāo)記，Rhcc是反映11β-HSD整體活性的長(zhǎng)期生物標(biāo)記。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單點(diǎn)Rscc在1到2周上的穩(wěn)定性差;單天Rscc和Rucc在1到2周上具有中等程度的穩(wěn)定性;Rhcc在6到12個(gè)月時(shí)間間隔上具有中等程度的穩(wěn)定性。這些結(jié)果表明Rhcc的跨時(shí)間相對(duì)穩(wěn)定性優(yōu)于Rscc和Rucc。
　　最后，

6、通過(guò)檢驗(yàn)Rhcc能否靈敏地區(qū)分四類慢性應(yīng)激模型人群與正常人群，探索Rhcc作為11β-HSD長(zhǎng)期的回溯性生物標(biāo)記的適用性。慢性應(yīng)激模型分別是HPA軸功能異常的慢性心理應(yīng)激模型（如美沙酮脫毒維持治療人群）、HPA軸功能正常的慢性持續(xù)性心理應(yīng)激模型（如孤獨(dú)癥患者的照顧者）、HPA軸功能正常的慢性間斷性心理應(yīng)激模型（如A型行為人群），以及HPA軸功能正常的慢性生理應(yīng)激模型（如肥胖人群）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MMT人群、孤獨(dú)癥患者的照顧者和A型行為人群的