157個(gè)中國(guó)林奇綜合征(Lynch)家系15年隨訪的臨床研究.pdf

1、目的：通過(guò)對(duì)157個(gè)家系中成員結(jié)腸鏡隨訪結(jié)果統(tǒng)計(jì)，探討對(duì)中國(guó)人林奇綜合征(Lynch)家系成員規(guī)律行結(jié)腸鏡隨訪監(jiān)測(cè)的臨床意義及對(duì)不同遺傳學(xué)背景的最佳隨訪間隔時(shí)間。
　　研究對(duì)象與方法:
　　研究對(duì)象：2001年4月-2016年11月,157個(gè)符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)AC/BG(BG1-4)的Lynch綜合征家系，這些HNPCC家系來(lái)自于河南、北京、內(nèi)蒙古、安徽、山西、湖北、河北、山東等省份，本研究經(jīng)中國(guó)人民解放軍陸軍總醫(yī)院（原北京軍

2、區(qū)總醫(yī)院）倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。
　　方法:
　　(1)基因檢測(cè)結(jié)果：157個(gè)家系中118個(gè)家系行基因檢測(cè)，50個(gè)家系檢測(cè)出攜帶MMR基因致病性突變,其中32個(gè)家系檢測(cè)出hMLH1基因突變，18個(gè)家系檢測(cè)出hMSH2基因突變。另外68個(gè)家系未檢測(cè)出MMR基因突變，39個(gè)家系未行基因檢測(cè)。攜帶hMLH1和hMSH2基因突變家系成員共459人，其中有370人（80.6%）行基因檢測(cè)，194人檢測(cè)出攜帶MMR基因突

3、變，176人基因突變檢測(cè)陰性（先證者已檢測(cè)出MMR基因致病性突變）。隨訪家系成員年齡范圍為20歲~73歲。
　　(2)分組及隨訪方案：指南規(guī)定對(duì)Lynch綜合征先證者及其一級(jí)親屬結(jié)腸鏡隨訪間期應(yīng)為1-2年[1][2][3][4][5][6]，因此本研究將每次復(fù)查結(jié)腸鏡時(shí)間均在2年內(nèi)者定為規(guī)律隨訪組，超過(guò)2年者定為未規(guī)律隨訪組。所有研究對(duì)象的結(jié)腸鏡及腸外檢查的隨訪監(jiān)測(cè)均在我院進(jìn)行。將157個(gè)家系成員分成3組：MMR基因突變攜帶者（A

4、組）、未檢測(cè)出基因突變家系成員（B組）、未行基因檢測(cè)家系成員（C組）。D組：MMR基因突變檢測(cè)陰性成員(家系先證者已檢測(cè)出攜帶MMR基因致病性突變)；A組又分成2組：E組為規(guī)律隨訪組；F組為未規(guī)律隨訪組?；驒z測(cè)及分組流程圖見(jiàn)圖1。
　　(3)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：患者年齡用?x±s表示，年齡之間比較采用t檢驗(yàn)，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，兩組生存率的計(jì)算和比較采用Kaplan-meier檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)

5、果:
　　(1)3組中未規(guī)律隨訪組的結(jié)直腸癌發(fā)生率均高于規(guī)律隨訪組，規(guī)律隨訪組結(jié)直腸癌患者的5年及10年生存率均高于未規(guī)律隨訪組(P<0.05)。
　　(2) MMR基因突變攜帶者（A組）結(jié)直腸癌檢出率大于未檢測(cè)出MMR基因突變家系成員（B組）結(jié)直腸癌檢出率，前者結(jié)直腸癌患者的5年及10年生存率均高于后者（χ2=4.7 P=0.031），而未行基因檢測(cè)的結(jié)直腸癌患者（C組）的5年及10年生存率介于2者之間,A組和C組以及B組

6、和C組生存率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　(3)MMR基因突變攜帶者結(jié)直腸癌的發(fā)生率隨著隨訪間隔時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。
　　(4)MMR基因突變攜帶者未規(guī)律隨訪組進(jìn)展期腺瘤發(fā)生率（49.3%）明顯高于規(guī)律隨訪組的進(jìn)展期腺瘤發(fā)生率（18.7%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.1,P<0.05），未規(guī)律隨訪組結(jié)直腸癌發(fā)生率（57.7%）明顯高于規(guī)律隨訪組的結(jié)直腸癌發(fā)生率圖1基因檢測(cè)及分組流程圖此處為圖片略過(guò)
　?。?2.8%）

7、，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=24.0,P<0.05）。
　　(5)MMR基因突變攜帶者未規(guī)律隨訪組結(jié)直腸癌患者平均診斷年齡（45.3±1.9歲）小于規(guī)律隨訪組結(jié)直腸癌患者平均診斷年齡（48.7±1.8歲）（P<0.05），前者結(jié)直腸癌大部分為中晚期癌(Ⅲ/Ⅳ)，占73.2%(30/41),較早期癌(Ⅰ/Ⅱ)僅占26.8%(11/41)，后者大部分為較早期癌(Ⅰ/Ⅱ),占71.4%(20/28),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.8,

8、P<0.05)?規(guī)律隨訪組結(jié)直腸癌患者的5年及10年生存率(96.2%、85.1%)均明顯高于未規(guī)律隨訪組(46.3%?38.3%),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=24.1,P<0.05）。
　　(6)MMR基因突變攜帶者規(guī)律隨訪組中已患結(jié)直腸癌患者在結(jié)腸鏡隨訪監(jiān)測(cè)中癌及進(jìn)展期腺瘤的發(fā)生率（85.4%）明顯高于未患癌攜帶者癌及進(jìn)展期腺瘤的發(fā)生率（14.6%）,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.2,p<0.05)。
　　(7) MMR

9、基因突變攜帶者大腸癌的發(fā)生率、腸外腫瘤的發(fā)生率均明顯高于MMR基因突變檢測(cè)陰性家系成員其發(fā)生率（P=0.000，P=0.001）。
　　(8)攜帶hMLH1及hMSH2基因突變的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后無(wú)顯著差異（χ2=5.2，P=0.39），男女患者的預(yù)后無(wú)明顯差異(χ2=2.3，P=0.43)。
　　結(jié)論：對(duì)于符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的Lynch綜合征家系中MMR基因突變攜帶者、未檢測(cè)出MMR基因突變家系先證者及其一級(jí)親屬、未行基因檢