基于胰島素抵抗IRS1-PI3K-Akt信號途徑探討黃葵膠囊改善糖尿病腎病足細胞損傷的作用和機制.pdf

1、[背景/目的]本文分為二部分。在第一部分中，筆者綜述了胰島素抵抗(IR)病理機制、治療策略及中藥的的干預作用。IR是很多胰島素靶器官疾病的病理機制之一。其臨床診斷指標是穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR);其影響因素有肥胖、慢性微炎癥以及缺乏運動等;其信號調(diào)控途徑包括IRS1/PI3K/Akt通路、MAPK通路以及Smad3通路等。不僅如此，IR還可以誘導糖尿病腎病(DN)足細胞病變，它既是DN的致病因素，還是其進展至終末期腎病

2、的潛在機制。在臨床上，胰島素增敏劑不僅能改善IR，還有腎臟保護作用。單味中藥提取物，如黃蜀葵花總黃酮、黃芪多糖、黃連素、葛根素以及姜黃素等通過不同途徑對組織或細胞IR產(chǎn)生一定的干預作用。在第二部分中，作為本文的重點，筆者借助DN大鼠模型，試圖更加全面地闡明黃蜀葵花總黃酮的中成藥制劑——黃葵膠囊(HKC)在體內(nèi)改善DN足細胞損傷的作用和機制。
　　[方法]采用“高脂飼料、單側腎切除以及鏈脲佐菌素腹腔注射”等三種因素聯(lián)合誘導而建立DN

3、大鼠模型。按照隨機對照原則將造模組大鼠分為模型組、HKC組和羅格列酮(ROS)組等3組，再加上正常組，共4組，每組8只大鼠。采用灌胃法分別予正常組、模型組大鼠2mL雙蒸水，分別予HKC組、ROS組大鼠HKC混懸液、ROS混懸液，每天1次，持續(xù)8周。給藥期間，每2周收集1次大鼠尿液。給藥8周后，麻醉全部大鼠，收集大鼠的血液和腎組織，進行各項指標檢測。這些指標包括療效學指標、足細胞損傷相關指標以及IR相關指標等。
　　[結果]HKC和

4、ROS均能改善模型鼠體重，腎臟外觀、腎重、尿微量白蛋白/尿肌酐、腎功能以及血脂;無論是HKC還是ROS，對模型鼠血糖無明顯影響;HKC和ROS均能改善模型鼠腎小球組織形態(tài)特征，減少腎小球內(nèi)細胞總數(shù)、細胞外基質(zhì)增生以及膠原沉積;HKC能改善模型鼠腎小球超微結構，包括足突形態(tài)和腎小球基底膜厚度，而ROS無明顯影響;HKC和ROS均能改善模型鼠腎小球內(nèi)nephrin、neph1表達特征，并且，能上調(diào)其腎組織nephrin、neph1蛋白表達水

5、平;HKC的改善作用優(yōu)于ROS;HKC和ROS均能改善模型鼠空腹胰島素和HOMA-IR，但是，ROS的作用優(yōu)于HKC;更為重要的是,HKC和ROS均能不同程度地改善DN模型鼠腎組織IRS1/PI3K/Akt信號通路關鍵信號分子的蛋白表達水平，但是，兩者的差別并不明顯。
　　[結論]借助DN模型鼠，筆者闡明:①IR及其信號通路活性低下會誘導足細胞損傷，其病理特征是“nephrin、neph1蛋白表達下調(diào)”和“足突融合”;②HKC在體