祛邪膠囊治療晚期結(jié)直腸癌的隨機對照研究及優(yōu)劣勢病例特點初探.pdf

1、近年來，隨著醫(yī)學技術(shù)的進步與發(fā)展，惡性腫瘤的治療手段逐漸多樣化，腫瘤患者的生活質(zhì)量、生存期等在不同程度上有了顯著的提高。中醫(yī)藥治療作為我國治療惡性腫瘤的特色方法之一，為腫瘤患者提供了一種簡、便、廉、驗的治療體驗。不少臨床研究已經(jīng)證實，對于西醫(yī)治療效果欠佳或失去治療機會的晚期結(jié)直腸癌患者，采用純中醫(yī)治療或中西醫(yī)結(jié)合治療，能夠在一定程度上延長患者的生存期，提高生活質(zhì)量，改善生活狀態(tài)，最終實現(xiàn)長期帶瘤生存。然而在臨床中，我們發(fā)現(xiàn)并非所有的晚期

2、結(jié)直腸癌患者都能從中醫(yī)藥治療取得良好效果，如何尋找到一種更加有效的方法治療晚期結(jié)直腸癌，探索中醫(yī)藥治療后效果較好的人群特征，需要我們不斷地努力。本研究依托于北京市科學技術(shù)委員會“首都特色臨床應(yīng)用項目”，旨在驗證祛邪膠囊治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效，探索中醫(yī)藥干預(yù)治療后的晚期結(jié)直腸癌優(yōu)勢病例與劣勢病例的特點，從而總結(jié)中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢人群（受益人群）與劣勢人群（非受益人群）特征，最終實現(xiàn)中醫(yī)藥治療晚期結(jié)直腸癌的精準化、個體化。
　　祛邪

3、膠囊是由中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院腫瘤科楊宇飛教授，在原中國中醫(yī)科學院院長施奠邦教授的指導下，與吳煜教授共同研制，從古方化裁而來。本方具有溫通經(jīng)脈陽氣，緩消絡(luò)中之積等功效，是治療消化道惡性腫瘤的中藥制劑。楊宇飛主任認為“脈絡(luò)閉阻是腸癌發(fā)病的根本原因，而局部陽氣不達是結(jié)直腸癌的基本病機”，“通陽法”作為防治結(jié)直腸癌總治則，在治療結(jié)直腸癌的過程中發(fā)揮了重要的優(yōu)勢。祛邪膠囊是由明代李中梓所創(chuàng)制的治療積名方“陰陽攻擊丸”化裁而來，全方以溫通為主，攻

4、補兼施，寒溫并用，所以李中梓特別強調(diào)，患者無論陰陽寒熱，皆可應(yīng)用。楊宇飛教授自1997年開始致力于此方的臨床研究與應(yīng)用，至今已有20年的歷史。經(jīng)楊宇飛主任團隊的不懈努力，數(shù)個基礎(chǔ)研究及臨床試驗初步證實:祛邪膠囊在早中期、晚期結(jié)直腸癌治療中均具有一定的作用。本次研究為進一步證實祛邪膠囊的療效，在前期研究的基礎(chǔ)上，擴大了樣本量，并對中醫(yī)藥干預(yù)治療后的優(yōu)劣勢病例特點進行了探討分析，初步描述了優(yōu)勢人群與劣勢人群的臨床特征。
　　本文共分為

5、文獻綜述、隨機雙盲對照研究和描述性研究三部分。首先從病名、病因病機、辨證論治的角度綜述了中醫(yī)理論對結(jié)直腸癌的認識，其次對中醫(yī)藥在晚期結(jié)直腸癌中的研究進展展開綜述。臨床研究部分主要包括:隨機雙盲對照研究及人群特征描述性研究。隨機對照研究主要針對祛邪膠囊治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效進行展開。人群特征描述性研究，首先采用專家咨詢法制定最佳最差病例篩選標準，并根據(jù)此標準篩選中醫(yī)藥干預(yù)治療后的優(yōu)勢病例與劣勢病例，通過對優(yōu)劣勢病例特點進行描述分析，從

6、而初步總結(jié)優(yōu)勢人群（受益人群）與劣勢人群（非受益人群）的臨床特征。
　　研究一:祛邪膠囊治療晚期結(jié)直腸癌的隨機雙盲對照研究
　　目的:客觀評價祛邪膠囊治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效，并對祛邪膠囊的安全性進行評價。
　　方法:采用隨機、雙盲、對照的臨床研究方法，將符合納入標準的72例晚期結(jié)直腸癌患者按1∶1的比例隨機分為治療組（36例）和對照組（36例）。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用祛邪膠囊，對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用安慰

7、劑膠囊。分別干預(yù)治療3個月后，進行長期隨訪，直至患者死亡。隨訪內(nèi)容主要包括:患者的生存情況(OS/mOS)、腫瘤進展情況(PFS)、生活質(zhì)量評分、中醫(yī)癥狀評分、腫瘤標志物、肝腎功能、血常規(guī)等內(nèi)容。本課題通過了我院倫理委員會倫理審查工作，執(zhí)行期間由北京市岐黃藥品臨床研究中心（第三方公司）負責監(jiān)察工作，并進行了國內(nèi)臨床試驗注冊，取得了臨床試驗注冊統(tǒng)一編號，編號為ChiCTR-IOR-16008924。
　　結(jié)果:
　　1、治療組

8、、對照組在性別方面存在統(tǒng)計學差異，其中治療組女性患者明顯多于對照組(P＜0.05)。其他一般資料如年齡、發(fā)病部位、生活質(zhì)量評分等方面均未見明顯統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
　　2、治療組的Ⅳ期中位生存時間為41個月，對照組的Ⅳ期中位生存時間為30個月，治療組較對照組延長了11個月(P=0.03＜0.05)。而兩組患者入組前Ⅳ期生存時間未見明顯差異(P=0.14＞0.05)，治療組患者入組前平均Ⅳ期生存時間為16.00±11.80個

9、月，對照組患者入組前平均Ⅳ期生存時間為11.4±9.5個月。
　　3、治療組的入組后中位生存期(mOS)為18個月，對照組的入組后中位生存期為16個月，治療組與對照組未見統(tǒng)計學差異(P=0.20＞0.05)
　　4、治療組的中位無進展生存期(mPFS)為6.17個月，對照組的中位無進展生存期為5.87個月，治療組與對照組相比未見統(tǒng)計學差異(P=0.95＞0.05)。
　　5、祛邪膠囊干預(yù)治療前后，在生活質(zhì)量如軀體功能、

10、角色功能、認知、情感、社會功能等方面均有改善，且治療組優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學差異(P=0.018＜0.05)。
　　6、治療后第15個月，治療組的部分緩解(PR)率為0％，疾病穩(wěn)定(SD)率為77.78％;對照組的部分緩解率為14.29％，疾病穩(wěn)定率為42.86％。治療組的腫瘤控制率（RR=CR+PR+SD）(77.78％)與對照組的腫瘤控制率(57.15％)相比未見統(tǒng)計學差異(P=0.71＞0.05)。治療組的中醫(yī)癥候、主癥評分

11、的改變較對照組未見統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
　　7、本研究實施期間，未發(fā)生嚴重不良事件。72例患者共發(fā)生22例27例次不良事件，其中治療組9例10例次，發(fā)生率為25％;對照組13例17次，發(fā)生率為36.11％。判定為與研究藥物可能相關(guān)的不良事件為胃痛，治療組發(fā)生2例，發(fā)生率為5.56％，對照組發(fā)生1例，發(fā)生率為2.27％。
　　研究二:中醫(yī)藥干預(yù)治療晚期結(jié)直腸癌的優(yōu)劣勢病例特點初步探討
　　目的:篩選中醫(yī)藥干預(yù)治療

12、后的最佳病例與最差病例，通過對優(yōu)劣勢病例特點進行總結(jié)，從而描述優(yōu)勢人群（受益人群）與劣勢人群（非受益人群）的臨床特征。
　　方法:結(jié)合國際晚期結(jié)直腸癌生存期最新研究數(shù)據(jù)，采用專家咨詢法，共咨詢?nèi)珖[瘤專家32名，從生存期及基因分型的角度對最佳最差病例標準進行了制定。將入組的72例患者作為整體觀察對象，并根據(jù)此篩選標準篩選最佳/最差病例。分別對兩組病例的性別、年齡、發(fā)病部位、基因分型、中醫(yī)證型等內(nèi)容進行描述性分析。
　　結(jié)果:

13、
　　1、采取專家咨詢法，制定了最佳/最差病例的定義，具體標準如下:最差病例:Ⅳ期生存期≤12個月。最佳病例:KRAS、NRAS、BRAF全野生型Ⅳ期生存期＞30個月，RAS有一項突變型Ⅳ期生存期＞24個月，B-RAF-突變型Ⅳ期生存期＞18個月。根據(jù)最佳最差病例定義標準，從72例患者中篩選出最佳病例38例，從已經(jīng)獲得生存結(jié)局的病例中篩選出最差病例7例。
　　2、最佳病例組的特點:
　　性別:男性22例（占全部最佳病例

14、的57.9％），女性16例（占全部最佳病例的42.1％）。
　　年齡分布:最佳病例組年齡分布主要集中在40-59年齡段(36.8％)，其次是60-69年齡段(34.2％)。
　　發(fā)病部位:左側(cè)結(jié)直腸癌30例（占全部最佳病例的78.9％），右側(cè)結(jié)直腸癌8例（占全部最佳病例的21.1％）。
　　基因分型:KRAS、NRAS、BRAF—全野生型的比例為50％; KRAS，NRAS—突變型，BRAF—野生型的比例為42.1％;

15、 BRAF—突變型，KRAS，NRAS—野生型的比例為7.9％。
　　中醫(yī)證型:最佳病例組中脾腎虧虛占有較大的比例(均占全部最佳病例的34.2％);肝郁脾虛型占26.3％，肝腎虧虛占23.7％。
　　3、最差病例組的特點:
　　性別:男性5例（占全部最差病例的71.4％），女性2例(占全部最差病例的28.6％)。
　　年齡分布:最差病例組的年齡組要集中在60-70年齡段(57.1％)。
　　發(fā)病部位:7例最

16、差病例全部為左側(cè)結(jié)直腸癌。
　　基因分型:KRAS、NRAS、BRAF—全野生型的比例為57.1％，KRAS、NRAS—突變型，BRAF—野生型的比例為42.9％，未見BRAF—突變型患者。
　　中醫(yī)證型方面:最差病例組中肝腎虧虛證型所占的比例較大，約為57.1％，肺腎虧虛型占28.6％，脾腎虧虛型占14.3％。
　　結(jié)論:祛邪膠囊干預(yù)治療能夠延長晚期結(jié)直腸癌患者的Ⅳ期中位生存期，提高患者的生活質(zhì)量，而對于腫瘤無進展生