以蛋白酪氨酸激酶家族為靶點抗肺癌藥物的篩選、設(shè)計及活性研究.pdf

1、傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)和研發(fā)是一個周期長、耗資大且具有盲目性和偶然性的過程，隨著計算機技術(shù)、生物信息學(xué)、分子生物學(xué)和分子藥理學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù)逐漸崛起，成為現(xiàn)代藥物研發(fā)過程中的一個重要工具。因此，我們運用計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù)中定量構(gòu)效關(guān)系方法和分子對接技術(shù)對肺癌的三個靶向治療的靶點EGFR-T790M、Met和Syk，以及它們的小分子抑制劑進行研究，為肺癌靶向藥物的開發(fā)提供理論指導(dǎo)。
　　運用三維定量構(gòu)效關(guān)系方法對5

2、5個喹唑啉類 EGFR-T790M抑制劑進行研究，建立了高效的CoMFA模型(Q2=0.651，R2=0.988)，分析了影響EGFR-T790M抑制劑活性的結(jié)構(gòu)特征，根據(jù)這些特征設(shè)計了一系列具有 EGFR-T790M抑制活性的化合物，并對這些化合物的活性進行了預(yù)測。
　　結(jié)合三維定量構(gòu)效關(guān)系方法和分子對接技術(shù)，對58個Met激酶抑制劑進行研究，建立了高效的CoMSIA模型(Q2=0.709，R2=0.994)，分析了影響Met激

3、酶抑制劑活性的結(jié)構(gòu)因素并探究了抑制劑與Met蛋白激酶之間相互作用的模式。
　　根據(jù)44個具有Syk激酶抑制活性的抑制劑結(jié)構(gòu)和活性，運用三維定量構(gòu)效關(guān)系的方法，建立了高效的CoMSIA模型(Q2=0.648，R2=0.857)，得出抑制劑結(jié)構(gòu)和活性之間的關(guān)系，同時采用分子對接技術(shù)初步探究抑制劑與Syk激酶的結(jié)合模式，在此基礎(chǔ)上篩選、設(shè)計出了新的具有潛在抑制活性的Syk激酶抑制劑。
　　本論文運用定量構(gòu)效關(guān)系方法建立了EGFR-