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文檔簡介
1、目的:
動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)是導(dǎo)致心肌梗死和腦梗塞的主要原因。AS病變形成的核心環(huán)節(jié)是泡沫細(xì)胞的形成和聚集。血管平滑肌細(xì)胞(Vascular SmoothMuscle Cells,VSMCs)源性泡沫細(xì)胞在AS中具有重要作用,但是其具體的機制仍不十分清楚。正常情況下,滯留于動脈壁上的脂質(zhì)成分,尤其是氧化修飾的LDL可刺激VSMCs做出如下改變:分泌多種細(xì)胞外基質(zhì)、進(jìn)行表型轉(zhuǎn)換、促進(jìn)脂蛋白滯留、修
2、飾上調(diào)脂蛋白受體、減少膽固醇流出,形成泡沫細(xì)胞加速AS的形成,引發(fā)心腦血管疾病。因此研究VSMCs源性泡沫細(xì)胞形成的具體機制對于預(yù)防和治療AS具有非常重要的意義。
過氧化物酶體增殖物激活受體δ(peroxisome proliferator-activated receptorδ,PPARδ)屬于配體激活的轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族成員之一。PPARδ在AS起始形成和進(jìn)展中的作用受到越來越多的關(guān)注。PPARδ廣泛表達(dá)于全身所有的組織
3、,通過作用于靶分子啟動子,調(diào)控其表達(dá),進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、炎癥和增殖等。研究發(fā)現(xiàn)PPARδ能夠抑制巨噬細(xì)胞(Macrophage,Mo)的泡沫化。PPARδ同樣對于VSMCs的多個生理病理過程具有重要的調(diào)節(jié)作用。但是PPARδ對于VSMCs的泡沫細(xì)胞形成過程調(diào)控作用及機制尚不清楚。因此,本課題著重探索激活PPARδ是否影響VSMCs的泡沫化。
?;o酶A:膽固醇?;D(zhuǎn)移酶1(Acyl-CoA:cholesterol acyltr
4、ansferases,ACAT1)是一個多重跨膜的膜蛋白,主要催化游離膽固醇酯化產(chǎn)生膽甾醇酯,在維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要的作用,并作為治療AS的藥物干預(yù)靶點。大量研究表明抑制ACAT1能夠發(fā)揮抗AS作用。我們推測:激活PPARδ后是否通過ACAT1途徑影響VSMCs源性泡沫細(xì)胞的形成。
本研究分為2個部分。
第一部分:觀察PPARδ對VSMCs的泡沫細(xì)胞形成的影響。
第二部分:初步探討PPARδ對VS
5、MCs泡沫化影響的可能機制。
方法:
1.培養(yǎng)C57BL/6J小鼠原代VSMCs采用組織塊貼塊法,鑒定VSMCs采用細(xì)胞免疫熒光染色。
2.PPARδ、ACAT1蛋白表達(dá)水平檢測用Western Blot法和細(xì)胞免疫熒光染色法。
3.脂質(zhì)沉積觀察采用油紅O染色法及細(xì)胞內(nèi)油紅光密度值采用酶標(biāo)儀測量。
結(jié)果:
1.在氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density li
6、poprotein,oxLDL)誘導(dǎo)的VSMCs泡沫細(xì)胞形成過程中,PPARδ的蛋白表達(dá)水平呈時間依耐性降低,在48h達(dá)到最低值,并維持在較低水平。
2.分別應(yīng)用PPARδ的激動劑GW0742和抑制劑GSK0660,觀察oxLDL誘導(dǎo)的VSMCs泡沫細(xì)胞形成的影響,發(fā)現(xiàn)激活PPARδ后VSMCs內(nèi)的脂質(zhì)沉積和膽固醇量明顯減少,而抑制PPARδ則明顯增多,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
3.oxLDL誘導(dǎo)的VSMCs泡沫樣變中A
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