PPARα在小鼠急性局灶性腦缺血中的作用及機制研究.pdf

1、腦卒中是導(dǎo)致全球人口死亡的第三大原因和致殘率最高的疾病,其中缺血性腦卒中約占80％。旨在恢復(fù)患者腦部血液供應(yīng)的溶栓療法是臨床上治療缺血性腦卒中的主要療法。但溶栓療法在恢復(fù)腦部血液供應(yīng)的同時,卻可造成再灌注損傷,增加死亡率和致殘率?，F(xiàn)有研究表明以血腦屏障為核心的神經(jīng)血管單元是腦缺血治療的重要靶點。
　　 過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)是一類配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子,是核受體超家族成員之一。它是脂質(zhì)、脂肪酸,以及脂蛋白代謝的

2、調(diào)節(jié)因子。最近研究發(fā)現(xiàn)PPARα在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也發(fā)揮重要作用。在中樞系統(tǒng)PPARα主要分布在大腦皮層,紋狀體,海馬,并且在腦內(nèi)神經(jīng)血管單元的主要成分:神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和微血管內(nèi)皮細(xì)胞中均有表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)PPARα基因敲除小鼠腦缺血后的梗死體積較野生型小鼠擴大,而PPARα激動劑對腦缺血損傷具有保護(hù)作用,提示了PPARα可能直接參與了腦缺血后的神經(jīng)保護(hù)過程。但腦缺血后腦內(nèi)PPARα的表達(dá)分布特點尚未完全闡明,并且PPARα的內(nèi)源性高

3、親激動劑油酰乙醇胺(OEA)及人工合成激動劑降脂藥非諾貝特(Fenofibrate,Fen)對急性腦缺血損傷的作用,特別是對BBB的作用尚需進(jìn)一步研究。
　　 我們采用線栓法制備小鼠大腦中動脈栓塞模型,缺血90min后再灌注。首先應(yīng)用免疫組織化學(xué)和免疫熒光雙標(biāo)記的方法,初步觀察腦缺血再灌注后不同時間點腦內(nèi)PPARα表達(dá)分布情況。其次在小鼠急性腦缺血模型上評價OEA和Fen的神經(jīng)保護(hù)作用及機制。小鼠于再灌注同時及再灌后2 h各灌胃

4、給藥1次,再灌注后24h,測定小鼠神經(jīng)功能缺失評分,腦梗死體積及腦水腫程度。伊文思藍(lán)(Evans blue,EB)法評估缺血后血腦屏障破壞程度。生化酶學(xué)方法測定缺血后超氧歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量。研究結(jié)果表明,腦缺血后腦內(nèi)PPARα主要表達(dá)在損傷中心區(qū)的血管內(nèi)皮細(xì)胞上,在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中也有較弱的表達(dá)。腦缺血再灌注后給予PPARα激動劑——OEA(40mg/kg)及Fen(80mg/kg)可改善小鼠神經(jīng)功能缺失,減小