NEURL及PITX2基因變異與心房顫動的遺傳易感性研究.pdf

1、目的：
　　心房顫動(Atrial Fibrillation，AF)簡稱房顫，是臨床上最常見的心律失常之一。近年來，研究者已發(fā)現(xiàn)多個單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs)與房顫的發(fā)生相關(guān)。本研究目的是通過全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wideAssociation Study，GWAS)驗(yàn)證及候選基因選點(diǎn)的方法探索某些SNPs與中國漢族人群房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。
　　方

2、法：
　　研究采用病例-對照研究方法，納入中國漢族人群房顫患者1150例（病例組），以年齡、性別為匹配因素進(jìn)行1:1的對照匹配。第一部分采用改進(jìn)的多重高溫連接酶檢測反應(yīng)(iLMDR)基因分型技術(shù)對所有選定的SNPs基因分型。第二部分采用TaqMan分型技術(shù)對rs2200733分型驗(yàn)證。采用logistic回歸模型，計(jì)算各SNPs與房顫的關(guān)聯(lián)性O(shè)R值、95％置信區(qū)間及關(guān)聯(lián)性P值;分層分析采用于x2分布的Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。

3、　　結(jié)果：
　　在中國漢族人群中共收集樣本2300例，包括1150例房顫患者（病例組）及1150例非房顫患者（對照組）。兩組研究對象在匹配變量年齡、性別間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（男女比例均為65.8％，P=1;平均年齡分別為58.66±11.50歲vs.59.06±10.48歲，P=0.379）。房顫組中罹患高血壓病、2型糖尿病、冠心病等房顫的常見危險(xiǎn)因素的患者比例明顯高于對照組(P＜0.05)。最終，包括GWAS驗(yàn)證8個SNPs和候選

4、基因PITX2的5個SNPs共計(jì)13個SNPs位點(diǎn)用于基因分型。GWAS驗(yàn)證的8個SNPs分析結(jié)果顯示:相加遺傳模型下，調(diào)整年齡、性別、高血壓病、2型糖尿病及冠心病等相關(guān)變量后4個SNPs(rs6584555、rs10507248、rs13216675及rs11047543)與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)性(P＜0.05)。其余4個SNPs與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)聯(lián)性(P＞0.05)。經(jīng)多重假設(shè)檢驗(yàn)分析后，NEURL rs6584555與房顫發(fā)病

5、風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性仍存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR值為1.51，95％CI:1.27-1.78，PFDR=1.56×10-5）。然而rs10507248、rs13216675及rs11047543與房顫的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)失去相關(guān)性。PITX2基因上的5個SNPs結(jié)果提示:在相加遺傳模型下，調(diào)整年齡、性別、高血壓病、2型糖尿病及冠心病等相關(guān)變量后rs1982361及rs2200733與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著相關(guān)性(rs1982361，OR值為0.75，95

6、％CI0.66-0.85，P=1.1×10-6; rs2200733，OR值為2.10，95％CI1.85-2.40，P=2.53×10-29)。其余3個SNPs與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)性P＞0.05，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步多重假設(shè)檢驗(yàn)，rs1982361及rs2200733與房顫的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)聯(lián)性P值（PFDR）分別為2.75×10-6及1.26×10-28，仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用TaqMan基因分型技術(shù)對位點(diǎn)rs2200733進(jìn)行驗(yàn)證，

7、基因分型成功率為99.7％。同樣發(fā)現(xiàn)rs2200733與房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在顯著關(guān)聯(lián)（OR值為2.10，95％CI:1.84-2.40，P=6.59×10-29）。本研究進(jìn)一步對rs6584555、rs1982361及rs2200733在年齡、性別、高血壓病和2型糖尿病情況分層與房顫的易感性進(jìn)行了關(guān)聯(lián)性分析，并進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。3個陽性SNPs與房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度在各層間無顯著差異(異質(zhì)性P＞0.05)。然而，因?qū)φ战M中沒有冠心病患者，未進(jìn)