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1、阿爾茨海默病和帕金森病等常見的神經(jīng)退行性疾病,發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高,我國老齡化人口日益增加,此類疾病的藥物設(shè)計(jì)有著充分的現(xiàn)實(shí)意義。GPCRs是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一類重要靶標(biāo),但是單晶結(jié)構(gòu)難于獲得,于是獲取有效的GPCRs結(jié)構(gòu)信息并探索配體的作用機(jī)制,最終設(shè)計(jì)新的配體分子,就是本文的主要研究?jī)?nèi)容。
甘丙肽2型受體、大麻素Ⅱ型受體和GPR17是三種與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的GPCRs,采用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì),根據(jù)同源建模得到相應(yīng)受體的空
2、間結(jié)構(gòu)后,在分子對(duì)接研究機(jī)制的基礎(chǔ)上,根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)的正構(gòu)位點(diǎn)和變構(gòu)位點(diǎn)關(guān)鍵氨基酸,虛擬篩選得到化合物以供后續(xù)活性測(cè)試。
以鴉片受體(PDB∶4N6H)為模板建立了甘丙肽2型受體的模型,分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬研究發(fā)現(xiàn)Ile1053.32,Met1093.36,Tyr1604.60,Tyr163和Arg2747.35為配體結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸;首次對(duì)甘丙肽2型受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)可能的變構(gòu)位點(diǎn)是由TM2,TM3,ECL2和E
3、CL3形成的PocketⅢ,提出正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑CYM2503的結(jié)合會(huì)阻斷鈉離子的結(jié)合或影響鈉離子通路這一可能的變構(gòu)機(jī)制,并分別針對(duì)正構(gòu)位點(diǎn)和變構(gòu)位點(diǎn)進(jìn)行虛擬篩選,為發(fā)現(xiàn)以GALR2為靶點(diǎn)的小分子藥物奠定了基礎(chǔ)。
同源建模得到大麻素Ⅱ型受體模型,利用本單位構(gòu)建的具有類藥性骨架的3000個(gè)新結(jié)構(gòu)的小分子化合物庫,進(jìn)行虛擬篩選后選取6個(gè)化合物進(jìn)行生物活性測(cè)試,其中以CYC-YX-2102活性最佳(Ki=0.35μM),分子對(duì)接研究C
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