神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制研究.pdf

1、華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制研究姓名：王丹玲申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：病理生理學(xué)指導(dǎo)教師：王建枝20070530華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文2近年的研究表明，PINK1基因的突變能導(dǎo)致常染色體隱性PD，但PINK1的正常生理功能以及PINK1突變引起PD的病理機(jī)制尚不清楚。我們的研究表明，用RNA干擾的方法基因沉默果蠅的PINK1基因可以導(dǎo)致進(jìn)行性發(fā)展的多巴胺能神經(jīng)元丟失和果蠅小眼的退行性病變，而過(guò)表達(dá)

2、人的PINK1基因可以逆轉(zhuǎn)所有這些病理改變。同時(shí)，在果蠅體內(nèi)表達(dá)人過(guò)氧化物歧化酶1也能抑制由PINK1基因沉默引起的神經(jīng)退行性病變。給果蠅喂食抗氧化劑如過(guò)氧化物歧化酶1和維生素E也能明顯地改善果蠅小眼的退行性改變。因此本研究提示果蠅的PINK1基因通過(guò)抑制過(guò)氧化損傷而起到保護(hù)神經(jīng)元的作用，在因?yàn)镻INK1基因突變而引起常染色體隱性PD的病人中，則可能由于正常PINK1基因功能的丟失而引起疾病。盡管PD患者腦中選擇性神經(jīng)元死亡和Lewy小

3、體形成的機(jī)制尚不清楚，但近年來(lái)，通過(guò)對(duì)早發(fā)家族性的PD病例的分析，已在PD的分子遺傳學(xué)研究方面取得了重大成果。目前，已發(fā)現(xiàn)至少有六個(gè)基因與家族性PD相關(guān)，其中αsynuclein、uchL1和LRRK2基因的突變可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳PD，parkin、PINK1和DJ1基因的突變則導(dǎo)致常染色體隱性PD。我們的研究表明，parkin、PINK1和DJ1形成E3泛素連接酶復(fù)合體（以下稱PPD復(fù)合體）以促進(jìn)parkin底物的泛素化及降解。去