小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)退行性疾病-機(jī)制與相應(yīng)治療藥物探討.pdf

1、大連理工大學(xué)博士學(xué)位論文小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)退行性疾病機(jī)制與相應(yīng)治療藥物探討姓名：劉玉欣申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：生物化工指導(dǎo)教師：安利佳20031201摘要8)和一氧化氮(N0)的產(chǎn)生。在小膠質(zhì)細(xì)胞存在下，超氧化物企化酶(SOD)明顯降低AB誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。研究證實(shí)，NADPH氧化酶產(chǎn)生的超氧化物在介導(dǎo)AB誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性中起了關(guān)鍵作用。在中腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)體系中，AD引起多巴胺攝取能力的降低，敲除(knockout)NADPH氧化酶亞基g

2、p”基因的小鼠與正常小鼠比較，兩者有顯著性差異。本研究證實(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞增加AB誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的機(jī)制之一是通過誘導(dǎo)RoS的產(chǎn)生。二納洛酮及其立體異構(gòu)體抑制B—Amyloid多肽誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生超氧自由基以及腦皮質(zhì)和中腦神經(jīng)元的變性納洛酮及其立體異構(gòu)體以非依賴性阿片受體的方式，通過抑制腦內(nèi)免疫細(xì)胞一小膠質(zhì)細(xì)胞的激活降低了炎癥介導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元的退化。本研究的目的在于檢測納洛酮及其立體異構(gòu)體對AB(142)誘導(dǎo)的神經(jīng)退化是否有作用。用110

3、llM(一)納洛酮預(yù)處理皮層或中腦神經(jīng)一小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)，然后加入O1—03uMAp(142)，繼續(xù)培養(yǎng)ll天。通過檢測DA或GABA攝取能力、細(xì)胞免疫染色、及細(xì)胞計(jì)數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)納洛酮具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。更重要的是，與阿片受體不結(jié)合的()納洛酮和(一)納洛酮具有同樣的神經(jīng)保護(hù)作用。納洛酮及其立體異構(gòu)體的神經(jīng)保護(hù)作用在于其抑制AB(142)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生超氧自由基。而且，納洛酮的衍生物一帶正電荷的NM(naloxonemethiod

4、ide)也同樣具有這種保護(hù)和抑制作用。這說明納洛酮及其立體異構(gòu)體的結(jié)合位點(diǎn)位于小膠質(zhì)細(xì)胞的表面。這些結(jié)果證明納洛酮及其立體異構(gòu)體通過非阿片受體的機(jī)制，抑制了AB(142)誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，保護(hù)了腦皮層或中腦神經(jīng)原細(xì)胞的退化。結(jié)合我們先前發(fā)現(xiàn)納洛酮及其立體異構(gòu)體對致炎原誘導(dǎo)的神經(jīng)退化的作用，我們認(rèn)為，納洛酮類似物，特別是()納洛酮是潛在的治療老年性癡呆和帕金森病的藥物。三右旋美沙芬(DM)對炎癥介導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元退化的保護(hù)作用腦內(nèi)炎